SHP1与SHP2在CD4+T细胞中的协同调控机制及其对肿瘤免疫治疗的启示

来自国际团队的研究人员通过构建T细胞特异性单/双敲除小鼠模型，揭示了蛋白酪氨酸磷酸酶SHP1(PTPN6)和SHP2(PTPN11)在CD4+T细胞中的冗余功能。研究发现双敲除会导致CD4+T细胞激活诱导性死亡(AICD)加剧，影响树突状细胞活化，从而削弱PD-1阻断疗效。该研究为优化肿瘤免疫治疗策略提供了新靶点。

　　

这项突破性研究揭示了蛋白酪氨酸磷酸酶SHP1(PTPN6)和SHP2(PTPN11)在T细胞中的精妙调控网络。这两种结构相似的酶通常处于自抑制状态，只有当其SH2结构域结合磷酸化的免疫受体酪氨酸抑制/转换基序(ITIMs/ITSMs)时才会被激活。通过构建T细胞特异性单/双敲除小鼠，科研人员有了惊人发现：虽然SHP1在抑制初始T细胞向效应记忆表型分化中起主导作用，但SHP2单独缺失竟能增强抗PD-1抗体的抗癌效果。

最令人意外的是，当两种磷酸酶同时缺失时，小鼠表现出更差的肿瘤控制能力，且对程序性死亡蛋白1(PD-1)阻断治疗完全无应答。深入机制研究表明，这源于CD4⁺（而非CD8⁺）T细胞在抗CD3/CD28刺激下出现显著的激活诱导性细胞死亡(AICD)。通过过继转移抗原特异性CD4⁺T细胞，研究人员成功恢复了双敲除小鼠的正常抗肿瘤能力。

这些发现不仅阐明了SHP1/SHP2在维持CD4⁺T细胞存活中的关键作用，更为重要的是，提示选择性抑制SHP2可能成为增强PD-1免疫疗法的新策略。该研究为肿瘤免疫治疗领域提供了重要的理论基础和潜在干预靶点。