靶向PBK的小分子1-O-乙酰基-4R,6S-布列塔尼内酯治疗神经炎症的机制研究

研究人员发现神经炎症是帕金森病(PD)和阿尔茨海默病(AD)等中枢神经系统疾病的关键病理因素。通过蛋白质微阵列技术，团队鉴定出天然可溶性环氧化物水解酶(sEH)抑制剂1-O-乙酰基-4R,6S-布列塔尼内酯(AB)能选择性靶向PDZ结合激酶(PBK)，通过共价结合Cys70阻断PBK与TIPE2的相互作用，抑制TIPE2的S3磷酸化介导的泛素化降解，从而调控MAPK和AMPK通路改善神经炎症。该研究为神经炎症相关疾病治疗提供了新靶点。

　　神经炎症作为中枢神经系统(CNS)复杂的免疫反应现象，在帕金森病(PD)和阿尔茨海默病(AD)等疾病中扮演关键角色。这项突破性研究首次揭示PDZ结合激酶(PBK)通过磷酸化肿瘤坏死因子α诱导蛋白8样分子2(TIPE2)的丝氨酸3(S3)位点，促进其泛素化降解从而加剧炎症。

研究团队运用蛋白质微阵列技术，发现天然可溶性环氧化物水解酶(sEH)抑制剂1-O-乙酰基-4R,6S-布列塔尼内酯(AB)能以0.62μM的解离常数(K_d)特异性地与PBK的Cys70共价结合。这种独特作用机制阻断了PBK-TIPE2相互作用，进而抑制MAPK和AMPK信号通路，在体外和体内实验中均显示出显著的抗神经炎症效果。

值得注意的是，在PBK基因敲除(PBK^-/-)小鼠模型中，AB未能表现出额外疗效，进一步验证了PBK是其关键作用靶点。该研究不仅阐明了AB通过"PBK-TIPE2-自噬"轴调控神经炎症的分子机制，更为开发靶向PBK的小分子药物治疗神经退行性疾病提供了理论依据。