美泊利单抗治疗下儿童哮喘急性发作的非T2型炎症通路机制：一项随机临床试验的二次分析

这项研究针对生物制剂治疗中仍频发的儿童哮喘急性发作机制展开探索。来自美国9个低收入城市的研究团队通过对MUPPITS-2临床试验的二次分析发现：接受抗IL-5治疗（美泊利单抗）的患儿在急性发作期表现出显著上调的上皮细胞通路、巨噬细胞活化及粘液高分泌相关基因模块（log2FC 0.22-0.85），同时T2炎症反应被显著抑制（log2FC -0.60）。该研究首次系统揭示了非T2型炎症通路在生物制剂时代儿童哮喘残余发作中的关键作用。

　　

这项突破性研究深入解析了生物制剂时代儿童哮喘急性发作的分子机制。在MUPPITS-2临床试验框架下，科研人员对290名城市哮喘患儿进行系统观察，其中108名患儿在176次急性呼吸道感染事件中提供了鼻部样本。通过RNA测序(RNA-seq)进行的转录组模块分析显示：尽管抗IL-5单抗(美泊利单抗)有效抑制了嗜酸性粒细胞相关模块和2型炎症(T2 inflammation)，却意外激活了三组独特的炎症轴——上皮细胞应激通路在病毒/非病毒性发作中均显著活跃(log₂FC 0.85)，而巨噬细胞活化模块特别与病毒性发作相关。

更引人注目的是，两组患儿在急性发作期均表现出粘液分泌基因(MUC5AC等)和细胞应激反应通路的协同上调。通过系统生物学方法，研究者绘制出三个半正交的炎症轴：上皮-干扰素轴、巨噬细胞-代谢轴以及粘蛋白-应激轴，这些通路共同解释了美泊利单抗治疗组82%的残余发作变异。

该发现为精准医学时代哮喘治疗提供了重要启示：当T2炎症被生物制剂"刹车"后，气道微环境会通过上皮屏障重构、先天免疫激活等代偿机制继续驱动发作。特别是巨噬细胞通过CCL17/CCL22等趋化因子与气道上皮形成正反馈环，这或许解释了为何部分患儿在病毒侵袭时仍出现"突破性发作"。研究团队特别指出，未来可能需要开发针对GM-CSF受体或MUC5B的特异性抑制剂来阻断这些替代通路。