IFNG-AS1基因多态性对圭亚那利什曼原虫致皮肤利什曼病的双向调控作用：rs4913269赋予保护性而rs7134599增强易感性并与IL-4/IL-10水平相关

这篇研究揭示了长链非编码RNA IFNG-AS1的遗传变异（rs4913269和rs7134599）在圭亚那利什曼原虫致皮肤利什曼病（Lg-CL）中的对立作用。通过巴西亚马逊地区1,714例样本的病例对照研究，发现rs4913269 G/G基因型通过降低IL-10和IL-12p70水平提供46%的保护效应，而rs7134599 A/A基因型则通过升高TNF-α、IL-4等促炎因子水平增加130%的疾病风险。该研究为理解宿主免疫遗传机制提供了新视角，并为精准诊疗提供了潜在生物标志物。

　　

背景

皮肤利什曼病（CL）是由利什曼原虫经白蛉叮咬传播的寄生虫病，其临床结局呈现高度异质性。研究表明，长链非编码RNA IFNG-AS1作为干扰素γ（IFN-γ）的调控枢纽，通过STAT4/T-bet通路参与Th1细胞分化。巴西亚马逊地区95%的CL病例由圭亚那利什曼原虫（Lg）引起，但宿主遗传因素如何影响疾病易感性尚不明确。

研究方法

团队在亚马逊州开展病例对照研究，纳入855例Lg-CL患者和859例健康对照。采用直接测序和PCR-RFLP技术对IFNG-AS1的rs4913269和rs7134599进行基因分型，并通过Luminex平台检测血浆细胞因子水平。运用logistic回归、连锁不平衡（LD）和单倍型分析评估遗传关联。

关键发现

1. 保护性变异rs4913269：
   G/G基因型携带者的患病风险降低46%（OR_adj=0.54），其血浆IL-10（P=0.05）和IL-12p70（P=0.009）水平显著低于C/C基因型，提示该变异可能通过抑制过度炎症反应实现保护作用。

2. 风险变异rs7134599：
   A/A基因型使疾病风险提升130%（OR_adj=2.3），且与高水平的TNF-α、IL-4、IL-10和IL-1β显著相关（P_adj<0.05）。这种Th2型细胞因子优势可能破坏宿主对胞内病原体的清除能力。

3. 独立遗传效应：
   LD分析显示两变异位点（r²<0.1）及IFNG rs2069705无连锁关系，表明其作用机制独立。单倍型分析进一步验证了CAT单倍型的风险效应（P=9×10^-6）与GGC单倍型的保护作用（P=2×10^-4）。

讨论与意义

研究首次揭示IFNG-AS1变异通过调控Th1/Th2平衡影响Lg-CL易感性：

• rs4913269可能通过限制IL-12p70的过度分泌，维持适度的IFN-γ反应；
• rs7134599则可能通过增强IL-4/IL-10通路促进免疫逃逸。
  该发现为解释不同利什曼原虫种属（如Lb与Lg）的免疫差异提供了遗传学依据，并为开发基于IFNG-AS1表达调控的靶向治疗奠定基础。

局限性

未评估寄生虫载量与基因型的关联，且样本主要来自农业人群，可能影响结果外推性。未来需结合单细胞测序等技术深入解析IFNG-AS1在免疫细胞亚群中的精确调控网络。