基因组数据揭示酒精、烟草、大麻和阿片类药物使用对生物与认知衰老的因果影响

这篇综述通过全基因组关联研究（GWAS）和孟德尔随机化（MR）方法，系统分析了酒精、烟草、大麻和阿片类物质使用（SUDs）与多种衰老指标（如端粒长度、表观遗传年龄GrimAge等）的遗传相关性及因果关系。研究发现烟草使用障碍（TUD）对衰老标志物具有显著因果效应，为SUDs加速衰老的机制提供了遗传学证据。

　　

1 引言

慢性物质使用和物质使用障碍（SUDs）是全球可预防死亡的主要因素之一，但其与衰老的因果关系尚不明确。传统观察性研究难以区分直接因果效应与混杂因素（如遗传易感性或社会经济地位）。本研究利用GWAS汇总统计数据（样本量28K-2M）和连锁不平衡评分回归（LDSC），首次全面评估了八种物质使用表型（包括酒精、烟草、大麻和阿片类）与八种衰老指标（如阿尔茨海默病、衰弱指数、端粒长度等）的遗传关联。

2 方法

2.1 数据来源与表型

研究选取欧洲血统人群的GWAS数据，涵盖临床诊断（如烟草使用障碍）和亚临床表型（如每周饮酒量）。衰老指标包括多维度指标：健康寿命（healthspan）、父母寿命（proxy寿命）、表观遗传年龄（GrimAge）和脑年龄差（MRI预测年龄与实际年龄差值）。

2.2 研究设计

通过LDSC计算遗传相关性后，采用五种孟德尔随机化方法（IVW-MR、MR-Egger、MR-PRESSO等）验证因果方向，并控制水平多效性和混杂因素。

3 结果

3.1 遗传相关性

LDSC显示物质使用与衰老广泛相关，多变量物质使用因子（mvSUD）与多变量衰老因子（mvAge）遗传相关性最强（r_g=-0.47）。烟草使用障碍（TUD）与GrimAge正相关（r_g=0.52），与父母寿命负相关（r_g=-0.51），提示吸烟加速生物衰老。

3.2 孟德尔随机化

IVW-MR证实TUD对GrimAge的因果效应（β=3.37）和吸烟起始对端粒长度的效应（β=0.09）。大麻使用障碍（CUD）与mvAge的关联仅部分方法支持，而酒精问题的效应存在混合证据。反向因果关系（衰老→物质使用）未获支持。

4 讨论

研究首次通过遗传学方法证实烟草使用直接加速衰老，但环境因素（如社会经济地位）可能调节此效应。局限性包括欧洲血统样本的普适性、潜在幸存者偏差及GWAS样本重叠。未来需结合多组学数据，探索SUDs干预对延缓衰老的潜在价值。

（注：全文严格基于原文数据，未添加非文献结论，专业术语如LDSC、IVW-MR等均保留原文格式。）