一种通过改良的Doebner氢转移反应合成4-喹啉羧酸的绿色多组分方法

《Green Chemistry Letters and Reviews》：A green multicomponent approach for the synthesis of 4-quinoline carboxylic acid via modified Doebner hydrogen transfer reaction

本研究开发了一种高效环保的One-Pot多组分Doebner氢转移反应合成4-喹啉甲酸，采用p-TSA催化水/乙二醇绿色溶剂体系，反应条件温和，3小时内产率达85%，适用于多种取代芳胺和醛，并通过中间体表征验证反应机制。

　　在当今化学研究中，绿色合成方法的发展已经成为一个重要的趋势。传统的有机合成往往伴随着高能耗、高污染以及对环境和人体健康的潜在危害，因此，寻找更加环保、高效、经济的合成路径成为科学家们关注的重点。近年来，多组分反应（Multicomponent Reactions, MCRs）因其能够在单一反应体系中完成多种化学转化，从而减少副产物生成、提高原子经济性、缩短反应时间等优点而受到广泛重视。多组分反应不仅简化了合成步骤，还提高了反应的可持续性，因此在药物化学和材料科学中具有广阔的应用前景。

在这一背景下，研究者们致力于开发一种新型的多组分合成策略，以实现对4-喹啉羧酸的高效制备。4-喹啉羧酸是一种重要的有机化合物，广泛应用于医药领域，其衍生物具有多种生物活性，如抗肿瘤、免疫抑制、抗疟疾以及抗真菌等作用。其中，Brequinar作为4-喹啉羧酸的典型衍生物，已被用于治疗某些类型的癌症，并且在与核苷类似物如Molnupiravir或Remdesivir联用时，可能对新冠病毒的复制和炎症具有抑制作用。因此，4-喹啉羧酸的合成不仅具有学术价值，也具备重要的实际应用意义。

为了实现这一目标，研究团队开发了一种改进的、环保的、高效的单锅多组分反应策略，采用Doebner氢转移反应进行合成。这一反应通常需要在特定的催化剂作用下进行，而传统的Doebner反应往往需要较长的反应时间（例如，H. Komatsu等人曾使用BF?·THF在24小时内完成反应），且对某些类型的底物适应性较差。特别是在使用含有供电子取代基的芳香胺时，传统方法的效率显著下降。为了解决这一问题，研究团队设计了一种新的合成路径，使用p-甲苯磺酸（p-TSA）作为催化剂，并采用水和乙二醇的双绿色溶剂体系，从而实现了更短的反应时间、更高的产率以及更广泛的底物适用性。

在实验过程中，研究者们首先以4-甲基苯甲醛（1p）、苯胺（2a）和钠盐吡ruvate（3a）作为模型底物，对反应条件进行了优化。他们发现，使用乙醇作为溶剂时，虽然能够获得一定的产率（约57%），但产物在乙醇中易析出，导致副产物的生成和反应效率的降低。为了解决这一问题，研究团队尝试了多种溶剂体系，包括甲醇、乙腈、二氧六环、N-甲基吡咯烷酮（DMF）、二甲基亚砜（DMSO）、乙二醇和水。其中，乙二醇表现出最佳的反应性能，不仅提高了产物的产率（达到67%），还避免了盐的析出。这一现象可能与钠离子在乙二醇中的解离有关，从而促进了吡ruvate的快速生成和反应的进行。

进一步优化后，研究团队使用去离子水代替蒸馏水或自来水，以消除其他离子对反应的干扰。他们将钠盐吡ruvate在去离子水中溶解，并在50°C下缓慢加入到4-甲基苯甲醛和苯胺的乙二醇溶液中，最终获得了85%的4-喹啉羧酸产率。这一优化策略不仅提高了反应效率，还降低了副产物的生成，使得整个合成过程更加环保和高效。此外，研究团队还探索了不同类型的酸催化剂，发现p-TSA在反应中表现最佳，能够在3小时内获得85%的产率，这表明其在促进醛的缩合反应、C–N键的形成以及吡ruvate的氢化反应方面具有显著的优势。

为了进一步验证这一反应机制，研究团队对中间产物进行了详细的表征，包括核磁共振（NMR）和高分辨质谱（HR-MS）等技术。他们发现，在使用水杨醛（B）和对甲苯胺（A）进行反应时，并未得到预期的环化产物，而是得到了一个未环化的中间体（iv）。这一中间体的结构通过多种分析手段得到了确认，为反应机制的推导提供了重要依据。基于此，研究团队提出了一种可能的反应机制，即p-TSA首先质子化吡ruvate的羟基，促使水的脱除，随后形成C–C键，最终在氧化条件下环化生成4-喹啉羧酸。

这一反应不仅具有广泛的底物适用性，还能容忍多种官能团的存在。研究团队测试了多种含有卤素（如Cl、F、Br）、烷基和萘基取代基的芳香胺，以及不同类型的芳香醛（如烷基、乙氧基、甲氧基、萘基、喹啉羧醛、糠醛和2-噻吩羧醛等）。实验结果表明，含有供电子取代基的底物能够获得更高的产率，而含有吸电子取代基的底物则可能导致产率降低。这一现象可能与取代基对反应中间体的电子效应有关，影响了反应的进行效率和最终产物的生成。

此外，研究团队还发现，在酸性条件下，N-Boc基团可以作为良好的离去基团，但在合成过程中，他们成功地避免了N-Boc基团的破坏，从而展示了该反应方法在官能团兼容性方面的优势。这一发现不仅为4-喹啉羧酸的合成提供了新的思路，也为其他类似化合物的合成提供了参考。

在实验优化的基础上，研究团队进一步拓展了反应的底物范围，尝试了多种不同的取代基组合。所有反应均在3.30小时内完成，显示出该方法在反应时间上的高效性。同时，产物的产率保持较高水平，表明该反应路径具有良好的可重复性和稳定性。这些结果表明，该方法不仅适用于基础的4-喹啉羧酸合成，还能用于合成多种功能化的4-喹啉羧酸衍生物，具有广泛的潜在应用价值。

综上所述，这项研究提出了一种改进的、环保的、高效的单锅多组分Doebner氢转移反应策略，用于合成4-喹啉羧酸。该方法采用p-TSA作为催化剂，并在水和乙二醇的双绿色溶剂体系中进行，不仅减少了反应时间、提高了产率，还展现了良好的底物适用性和官能团兼容性。这一反应路径的成功不仅为绿色化学的发展提供了新的思路，也为药物化学和材料科学中的分子合成提供了重要的技术支持。未来，研究团队将继续探索该方法在更复杂分子合成中的应用，并进一步优化反应条件，以期实现更广泛的工业应用和临床价值。