酸度激活免疫调节的超分子光热焦亡纳米诱导剂增强癌症免疫治疗

研究人员针对光热焦亡(photopyroptosis)激活的抗肿瘤免疫应答被免疫抑制性肿瘤微环境(ITM)削弱的问题，开发了具有酸度激活免疫调节功能的超分子纳米平台。该平台通过酸性环境触发酰胺键断裂释放免疫调节剂DMC，特异性抑制CD4+ T细胞向Tregs分化，同时利用Alk-BODIPY时空激活caspase-3/GSDME依赖性焦亡通路，显著提高瘤内TLs/Tregs比例，为肿瘤免疫治疗提供了新策略。

　　

在肿瘤免疫治疗领域，光热焦亡(photopyroptosis)作为一种新型免疫原性细胞死亡(ICD)方式，能通过释放肿瘤相关抗原(TAAs)和损伤相关分子模式(DAMPs)，有效促进树突状细胞(DCs)成熟和T淋巴细胞(TLs)浸润。然而，免疫抑制性调节T细胞(Tregs)形成的免疫抑制性肿瘤微环境(ITM)严重限制了这一过程的疗效。更棘手的是，现有焦亡诱导剂存在诱导效率低、周期长等问题，而传统的光动力疗法(PDT)和光热疗法(PTT)虽能快速诱导焦亡，却难以克服Tregs介导的免疫抑制。

针对这一难题，来自国内研究机构的研究团队在《Acta Biomaterialia》发表了一项创新研究。他们巧妙设计了一种酸度激活免疫调节的超分子光热焦亡纳米诱导剂，通过分子工程将疏水性光热焦亡诱导剂Alk-BODIPY与亲水性聚乙二醇(PEG)链连接，并在PEG末端通过酸不稳定的羧酰胺键偶联免疫调节剂去甲基斑蝥素(DMC)。这种两亲性分子可自组装成超分子纳米颗粒(SNPs)，利用增强渗透滞留(EPR)效应靶向肿瘤。

研究采用的关键技术包括：CuI催化炔-叠氮环加成(CuAAC)点击化学反应构建分子结构；凝胶渗透色谱(GPC)和核磁共振氢谱(¹H NMR)表征分子特性；体外实验验证酸性条件下酰胺键断裂和电荷反转；近红外(NIR)激光照射评估光热焦亡效率；流式细胞术分析TLs/Tregs比例变化等。

结果与讨论

分子设计与表征

通过四步合成法高效制备了Alk-BODIPY，并与DMC-PEG-N₃通过CuAAC反应生成BDM分子。GPC测得分子量为6167 g/mol，与¹H NMR结果一致。酸敏感性测试证实酰胺键在pH 5.0条件下72小时内完全断裂。

酸激活的免疫调节

在血液循环中DMC的PP2A抑制作用被"关闭"，而到达酸性TME后酰胺键断裂实现"按需激活"。实验显示DMC能特异性抑制CD4⁺ T细胞中PP2A活性，显著降低FOXP3表达和Tregs分化，使TLs/Tregs比值提高3.2倍。

光热焦亡效应

NIR激光照射下，Alk-BODIPY通过产生活性氧(ROS)和破坏线粒体膜电位，程序性激活caspase-3/GSDME依赖性焦亡通路。Western blot检测到GSDME-N片段释放，同时ELISA显示IL-1β和IL-18分泌量增加5-7倍，证实了强烈的焦亡效应。

协同抗肿瘤效果

在4T1乳腺癌模型中，SNPs+NIR组肿瘤抑制率达78.9%，且肺转移结节数减少86%。免疫荧光显示瘤内CD8⁺ TLs浸润增加4.3倍，而Tregs比例下降至6.1%，成功重塑了免疫微环境。

这项研究的意义在于：首次将酸响应性免疫调节与时空可控的光热焦亡相结合，通过精确调控TLs/Tregs平衡克服ITM；创新的超分子设计避免了复杂合成路线和药物提前泄漏问题；为临床转化提供了兼具安全性和高效性的免疫治疗新策略。研究提出的"按需激活"理念，为发展智能型抗肿瘤纳米药物开辟了新方向。