综述：影像引导下超越增强渗透滞留效应（EPR）的肿瘤药物递送策略

这篇综述系统探讨了超越传统EPR效应的肿瘤靶向递送策略，提出通过患者分层（组织学/组学标志物、诊疗一体化）、主动靶向（ATR）、药理性/物理性（超声微泡、热疗）微环境调控等多维度协同方案，显著提升纳米药物在肿瘤异质性环境中的递送效率。

　　

影像引导下的肿瘤靶向递送革命

Abstract

肿瘤内不成熟高渗透血管与活跃的内皮细胞转运，结合受损的淋巴清除和肿瘤相关巨噬细胞的摄取，共同促成抗癌药物的肿瘤蓄积。这种被称为"增强渗透滞留（EPR）"和"主动转运滞留（ATR）"的效应在纳米药物中尤为显著。然而EPR存在肿瘤间和患者间的高度异质性，限制了基于EPR的药物递送系统（DDS）疗效。本综述系统探讨了优化EPR递送的创新策略。

Introduction

被动靶向依赖EPR效应，通过肿瘤血管高渗透性和淋巴引流障碍实现纳米药物蓄积。但实际仅0.7%的纳米载体能有效富集，且受物理屏障限制。主动靶向虽能增强细胞摄取，但可能因肝脏清除加速而降低蓄积。近年发现的ATR机制揭示，约21%的内皮细胞（N-TECs）通过小窝介导的转胞吞作用主导纳米载体转运，这为设计新型递送系统提供了方向。

Stratification of patients to therapy

患者分层是精准医疗的核心。通过组织学标志物（血管密度、巨噬细胞浸润）和组学分析可预测纳米药物蓄积。诊疗一体化方案如⁸⁹Zr标记的核交联聚合物胶束，能实时定量转移灶药物分布。临床数据显示，铁氧化物纳米颗粒MRI信号与脂质体伊立替康疗效显著相关，为分层提供实用工具。

Histological and omics biomarkers

血管和巨噬细胞双标志物模型在16种临床前模型和患者样本中验证有效。深度学习对H&E染色切片分析可预测微卫星不稳定性，类似方法或可拓展至纳米药物预测。多模态影像组学（CT、超声弹性成像）结合胶原I染色，能准确区分金纳米颗粒高低蓄积肿瘤。

Theranostics

动态监测揭示：三周连续成像显示EPR持续增强者疗效更佳。临床研究证实88%患者肿瘤存在脂质体蓄积，但异质性高达2.7%-53%/kg。核心交联胶束能在50%转移灶实现精准靶向，PET定量与病灶药物浓度高度吻合。

Priming the tumor microenvironment

肿瘤微环境包含血管、ECM和免疫细胞构成的递送屏障。通过血管正常化（抗VEGF、CCL2抑制剂）可改善灌注，但需平衡促肿瘤风险。ECM重塑策略（地塞米松脂质体、Fasudil）在胰腺癌中显著增强吉西他滨/Abraxane疗效。

Pharmacological priming

低剂量抗血管药物（西仑吉肽）通过αvβ3整合素抑制促进血管成熟。促红细胞生成素通过促血管生成提高卡铂蓄积。地塞米松脂质体降低胶原密度，使Doxil疗效提升。Rho激酶抑制剂Fasudil在富含基质的胰腺癌中展现协同效应。

Physical priming

热疗（40-42°C）联合热敏脂质体可实现肿瘤局部爆发释药。放疗诱导内皮凋亡，增加HPMA共聚物蓄积。超声微泡（MB）介导的声穿孔技术：

• 临床研究显示胰腺癌患者对吉西他滨耐受性提升

• 蛋白MB可短暂开放血脑屏障（钆造影剂MRI验证）

• 聚合物MB包载USPIO实现磁共振引导的精准渗透

• 脂质体/mRNA-MB复合物实现血管周特异性转染

Conclusion

EPR效应仍是基石，但需结合ATR机制、微环境调控和个体化策略。药理性干预与影像引导的物理调控（特别是超声微泡技术）为突破递送屏障提供新范式。未来需加强转化研究，将实验室发现转化为临床获益方案。