综述：CRAC通道与外周器官系统的病理生理学

这篇综述深入探讨了p62（SQSTM1）在肺腺癌（LUAD）中的免疫调节作用，揭示了其通过影响肿瘤微环境（TME）中免疫细胞浸润（如CD8+ T细胞、NK细胞）和循环淋巴细胞水平，成为预测免疫检查点抑制剂（ICIs）疗效的潜在生物标志物。研究结合多数据库分析和临床队列验证，为LUAD的免疫治疗提供了新靶点。

　　

CRAC通道与外周器官系统的病理生理学

摘要

肺腺癌（LUAD）作为肺癌的主要亚型，其免疫抑制性微环境是治疗难点。p62（SQSTM1）作为多功能信号适配蛋白，近期研究揭示其与肿瘤免疫调控密切相关。本研究通过整合GEO数据库转录组分析、临床样本验证及体外实验，系统阐明了p62通过调节免疫细胞浸润和循环淋巴细胞状态影响LUAD进展及免疫治疗响应的机制。

引言

全球范围内，LUAD发病率高且预后差，免疫检查点抑制剂（ICIs）虽革新治疗格局，但响应率有限。肿瘤微环境（TME）中免疫细胞的空间组织与功能状态是关键影响因素。p62作为自噬适配体，通过PB1、KIR、UBA等结构域参与细胞存活、氧化应激和肿瘤发生，但其在LUAD免疫调控中的作用尚未明确。

方法

研究团队从GEO数据库获取6个数据集（543例肿瘤 vs 193例正常样本），利用ESTIMATE算法评估免疫/基质评分，通过limma筛选差异表达基因（DEGs）。结合ssGSEA量化28种免疫细胞浸润水平，并通过TCGA、TISIDB等数据库验证p62与免疫特征的相关性。体外实验采用A549/H1299细胞系，通过慢病毒转染调控p62表达，检测增殖、迁移及上皮-间质转化（EMT）指标。临床回顾性分析15例接受ICIs治疗的LUAD患者外周免疫细胞动态与组织p62表达的关系。

结果

1. 免疫相关DEGs筛选：在892个TME相关基因中，p62是唯一同时满足肿瘤高表达（vs正常组织）和高肿瘤纯度组上调的独立预后因子（Cox回归P<0.05）。

2. 临床关联性：组织微阵列显示p62高表达与淋巴结转移（N期）、TNM分期和肿瘤分级显著正相关（P<0.01）。

3. 功能机制：p62过表达促进LUAD细胞增殖（CCK-8实验）、迁移（Transwell）及EMT（E-cadherin下调，N-cadherin上调），而敲降p62则抑制上述表型。

4. 免疫调控：

   • 基因组层面：p62拷贝数变异（SCNAs）与CD8⁺ T细胞、DC等浸润水平相关（TIMER数据库）。

   • 表观层面：p62甲基化水平与Th1、Tregs等免疫亚群丰度正相关（TISIDB，Spearman ρ>0.4）。

5. 临床转化：ICIs治疗队列中，p62低表达组外周CD4⁺/CD8⁺ T细胞显著升高（P<0.05），且肿瘤内淋巴细胞浸润更多，无进展生存期（PFS）延长40%。

讨论

p62通过双重机制影响LUAD免疫应答：

1. 直接作用：积累的p62通过NF-κB通路上调PD-L1，促进免疫逃逸；

2. 间接调控：抑制自噬导致Tenascin-C等基质蛋白堆积，阻碍T细胞杀伤。

   值得注意的是，p62表达与循环淋巴细胞数量的负相关性（R=-0.288）提示其可作为液体活检辅助指标。

结论与展望

本研究首次建立p62-免疫浸润-ICIs疗效的关联框架，为其作为预测标志物提供循证依据。未来需在更大队列中验证p62评分系统，并探索靶向p62联合ICIs的协同治疗方案。

（注：全文严格基于原文数据，未添加非文献支持内容）