乙型肝炎病毒相关基因在乳腺癌发生发展中的作用机制及临床意义研究

研究人员针对HBV感染可能促进乳腺癌发生发展的机制不明问题，通过整合20个数据库（2206例癌组织/860例正常组织）的RNA-seq数据和54个生存分析数据集（14518例患者），结合体内实验验证，发现BIRC5、CASP3等7个关键基因高表达与不良预后显著相关，HBV感染可上调CDK2、PCNA等促癌基因表达。该研究首次系统揭示HBV通过调控细胞周期和炎症微环境促进乳腺癌进展的分子机制，为HBV阳性乳腺癌患者的精准治疗提供新靶点。

　　

乳腺癌作为全球女性发病率最高的恶性肿瘤，其发生发展与病毒感染的关系日益受到关注。近年研究发现，慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染患者乳腺癌发病率显著升高，且HBsAg阳性患者表现出更差的生存预后，但背后的分子机制始终是未解之谜。这种病毒与癌症的"跨界"关联引发学界思考：HBV是否通过特定基因调控网络参与了乳腺癌的发生发展？为破解这一科学难题，中南大学湘雅二医院的研究团队开展了开创性研究，其成果发表在《Biochemistry and Biophysics Reports》上。

研究人员采用多组学整合分析策略，首先从KEGG数据库获取HBV相关通路基因，随后系统分析GEO数据库中20个乳腺癌数据集（含2206例癌组织和860例正常组织）的转录组差异，并整合54个临床数据集（14518例患者）进行生存分析。通过DAVID进行功能富集分析，采用HepG2.2.15细胞模型模拟HBV感染微环境，利用CCK-8和克隆形成实验评估细胞增殖能力，结合qPCR验证关键基因表达变化。

HBV相关差异表达基因特征

Meta分析揭示97个显著差异基因，其中58个在癌组织中上调（如BIRC5、CCNA2），39个下调。这些基因主要富集于JAK-STAT信号通路、MAPK信号通路和PD-1/PD-L1检查点通路等癌症相关通路，提示HBV可能通过干扰免疫微环境和细胞周期驱动肿瘤进展。

预后相关关键基因鉴定

生存分析发现7个"危险基因"（BIRC5、CASP3、CCNA2、CCNE1、CXCL8、CYCS、E2F1）的高表达与较差的总生存期（OS）和无病生存期（DFS）显著相关。值得注意的是，这些基因均参与细胞周期调控，其中E2F1作为转录因子可激活CDK2等下游靶点，形成促癌正反馈循环。

HBV对乳腺癌细胞的调控作用

体外实验证实，HBV感染微环境可显著增强MCF7和MDA-MB-231细胞的增殖能力（CCK-8实验P<0.01）和克隆形成效率（增加2.1-3.3倍）。分子水平上，CDK2、PCNA等细胞周期调控因子表达上调1.8-4.2倍，而炎症因子CXCL8升高3.5倍，这为HBV促进肿瘤生长提供了直接证据。

临床转化价值

研究预测了211种潜在靶向药物，包括可同时作用于多个关键基因的经典化疗药（如5-氟尿嘧啶、多柔比星）和靶向制剂（如硼替佐米）。特别发现三苯氧胺（Tamoxifen）能调控BIRC5、CCNE1等多个靶点，为HBV阳性乳腺癌患者的联合治疗提供新思路。

这项研究首次系统阐明HBV通过重塑细胞周期调控网络和炎症微环境促进乳腺癌发展的分子机制，不仅为病毒致癌理论提供了重要补充，更开创性地建立了HBV感染与乳腺癌预后的基因关联图谱。发现的7个关键预后基因可作为HBV阳性乳腺癌患者的分子标志物，而筛选出的多靶点药物则为个体化治疗方案的制定提供了理论依据。未来需要开展更大规模的前瞻性研究，进一步验证这些生物标志物的临床价值，并探索抗病毒治疗与乳腺癌标准疗法的协同效应。