PACS2通过ROS-PPARγ-CD36正反馈环路调控巨噬细胞泡沫化在动脉粥样硬化中的机制研究

本研究针对动脉粥样硬化中巨噬细胞泡沫化形成的核心机制，揭示了线粒体-内质网膜（MAM）锚定蛋白PACS2通过激活ROS-PPARγ-CD36信号通路驱动脂质摄取的正反馈循环。研究人员通过基因敲除实验证实PACS2缺失可显著减轻小鼠动脉斑块形成，并首次阐明PACS2-MAM轴在调控巨噬细胞表型转化中的关键作用，为心血管疾病治疗提供了新靶点。

　　

动脉粥样硬化作为心血管疾病的病理基础，其核心特征之一是巨噬细胞吞噬氧化低密度脂蛋白(Ox-LDL)后转化为泡沫细胞。尽管已知线粒体与内质网的交互异常(MAM)与代谢疾病相关，但MAM关键调控蛋白PACS2在动脉粥样硬化中的作用仍是未解之谜。中南大学研究人员在《Biochemical Pharmacology》发表的研究，首次系统揭示了PACS2通过分子正反馈环路驱动动脉硬化的全新机制。

研究采用ApoE^?/?动脉粥样硬化小鼠模型，结合巨噬细胞特异性基因沉默技术，通过免疫荧光、Western blot和脂质组学分析，发现高脂饮食显著提升主动脉PACS2表达。关键实验显示PACS2敲除使小鼠斑块面积减少42%，同时血清总胆固醇下降29%，证实其直接参与动脉硬化进程。

研究结果部分：1）"PACS2 deficiency decreases plaque MAM integrity"：电镜观察显示PACS2缺失导致MAM结构松散，伴随巨噬细胞线粒体膜电位下降；2）"ROS-PPARγ-CD36 positive feedback loop"：机制研究发现PACS2通过升高活性氧(ROS)水平激活PPARγ（过氧化物酶体增殖物激活受体γ），进而上调清道夫受体CD36表达，形成自我强化的信号环路；3）"Foam cell formation blockade"：流式细胞术证实该环路被破坏后，巨噬细胞对DiI-Ox-LDL的摄取率降低67%。

讨论部分强调，PACS2-MAM轴通过三重作用推动动脉硬化：① 增强巨噬细胞脂质吞噬能力；② 维持促炎性M1表型；③ 加剧内质网应激。该研究不仅解释了肥胖相关心血管疾病的共性机制，更突破性地提出靶向PACS2可同时改善脂代谢异常和胰岛素抵抗。值得注意的是，作者Jie Ouyang团队发现临床冠心病患者单核细胞中PACS2表达较健康对照高3.1倍，提示其潜在转化价值。研究为开发同时干预MAM动态平衡和脂质摄取的联合疗法提供了理论依据，被同行评价为"动脉硬化代谢调控领域的标志性进展"。