右美托咪定通过调控SLC2A1介导的糖酵解通路缓解肾缺血再灌注损伤的机制研究

推荐：针对肾缺血再灌注损伤（IRI）引发急性肾损伤（AKI）的临床难题，安徽医科大学团队揭示了麻醉药物右美托咪定（Dex）通过抑制SLC2A1（GLUT1）表达及溶酶体降解途径，下调糖酵解关键酶HK2/PFKFB3活性，从而减轻肾小管上皮细胞炎症与线粒体损伤。该研究为围术期AKI治疗提供了新靶点，发表于《Biochemical Pharmacology》。

　　

肾脏作为人体重要的代谢器官，其缺血再灌注损伤（IRI）是导致围术期急性肾损伤（AKI）的主要原因之一，临床死亡率高达50%。尽管麻醉药物右美托咪定（Dexmedetomidine, Dex）已被证实具有肾脏保护作用，但其具体分子机制尚未明确。近年来，代谢重编程在IRI中的作用备受关注，尤其是缺氧条件下肾小管上皮细胞通过增强糖酵解（Glycolysis）维持能量供应的现象，可能引发乳酸堆积和炎症反应，但这一过程的关键调控靶点仍待探索。

安徽医科大学的研究团队在《Biochemical Pharmacology》发表的研究中，首次揭示了Dex通过靶向葡萄糖转运蛋白SLC2A1（又称GLUT1）调控糖酵解通路，从而缓解肾IRI的双重机制。研究人员构建了小鼠肾I/R模型和HK-2细胞氧糖剥夺/复氧（OGD/R）模型，结合药理学干预和分子生物学技术，发现Dex不仅能抑制SLC2A1的基因表达，还能通过自噬-溶酶体途径促进其内化和降解，最终降低糖酵解关键酶HK2和PFKFB3的活性。

关键技术方法包括：1）建立小鼠双侧肾蒂夹闭45分钟/再灌注48小时模型；2）HK-2细胞OGD/R模型结合CCK-8和Calcein-AM/PI检测细胞活力；3）免疫荧光和Western blot分析SLC2A1亚细胞定位；4）细胞外酸化率（ECAR）评估糖酵解强度；5）透射电镜观察线粒体超微结构；6）使用自噬抑制剂氯喹（CQ）和蛋白酶体抑制剂MG132验证降解途径。

3.1. Dex减轻肾I/R和OGD/R损伤

通过HE染色和急性肾小管损伤评分证实，Dex显著改善肾组织病理损伤，降低血清肌酐（Cr）、尿素氮（BUN）和乳酸脱氢酶（LDH）水平。在OGD/R模型中，Dex恢复线粒体嵴结构，减少炎症因子IL-6和TNF-α的mRNA表达。

3.2. Dex抑制糖酵解激活

Western blot显示I/R和OGD/R显著上调SLC2A1、HK2和PFKFB3蛋白表达，而Dex处理组这些指标明显下降。ECAR检测证实Dex降低糖酵解速率，同时减少乳酸积累。

3.3-3.5. SLC2A1是Dex作用的核心靶点

使用糖酵解抑制剂2-DG或SLC2A1抑制剂STF-31后，Dex的肾脏保护效应消失，表明其作用依赖于SLC2A1通路。高葡萄糖培养基可逆转Dex的保护效果，而SLC2A1 siRNA转染后Dex无法进一步抑制糖酵解相关分子表达。免疫荧光证实Dex减少SLC2A1在肾近端小管（LTL标记）的膜定位。

3.7. Dex促进SLC2A1溶酶体降解

共聚焦显微镜显示Dex增强SLC2A1与溶酶体标记物LAMP1的共定位。自噬抑制剂CQ可阻断Dex对SLC2A1的降解作用，而蛋白酶体抑制剂MG132无此效应，证实Dex通过自噬-溶酶体途径调控SLC2A1。

该研究创新性揭示了Dex通过“基因表达抑制-蛋白内化降解”双途径调控SLC2A1介导的糖酵解，为临床防治围术期AKI提供了新策略。其意义在于：1）阐明Dex肾脏保护作用的代谢调控机制；2）首次发现SLC2A1在肾IRI中的空间动态变化；3）提出自噬-溶酶体途径可作为干预糖代谢异常的新靶点。未来研究可进一步探索Dex是否通过α₂受体激活下游自噬信号，以及SLC2A1转运方向与肾小管能量代谢的关联性。