Daflon通过调控NF-κB/NO/cGMP和类固醇生成通路改善顺铂诱导的雄性大鼠性功能障碍

顺铂化疗导致的性功能障碍严重影响患者生活质量，其机制涉及NF-κB介导的氧化应激和睾酮合成抑制。尼日利亚拉多克·阿金托拉科技大学团队发现，黄酮类药物Daflon可通过下调NF-κB、上调3β-HSD/17β-HSD活性，恢复NO/cGMP信号和睾酮水平，显著改善大鼠性行为指标（mount/intromission潜伏期缩短50%以上）。该研究为化疗相关性功能障碍提供了新型干预策略。

　　

研究背景

癌症化疗药物顺铂（cisplatin）在治疗睾丸癌、卵巢癌等恶性肿瘤时，常导致男性患者出现性欲减退、勃起功能障碍等严重副作用。据统计，约50%接受顺铂治疗的患者会出现性功能障碍，这既与药物直接损伤睾丸间质细胞（Leydig cell）导致睾酮（testosterone）合成减少有关，也涉及核因子κB（NF-κB）通路激活引发的氧化应激和内皮功能障碍。目前临床缺乏针对性干预措施，而黄酮类化合物Daflon（含90%地奥司明和10%橙皮苷）已被证实具有抗氧化和抗炎特性，但其对化疗相关性功能障碍的作用尚未阐明。

研究方法

尼日利亚拉多克·阿金托拉科技大学（Ladoke Akintola University of Technology）生理学系团队将32只雄性Wistar大鼠分为对照组、Daflon组（100 mg/kg/d）、顺铂组（7 mg/kg单次注射）和联合治疗组。通过交配行为录像分析mount/intromission/射精潜伏期和频率；ELISA检测血清黄体生成素（LH）、卵泡刺激素（FSH）、睾酮及多巴胺水平；比色法测定睾丸3β-羟基类固醇脱氢酶（3β-HSD）和17β-HSD活性；Griess法分析阴茎海绵体一氧化氮（NO）和环磷酸鸟苷（cGMP）；同时评估精子参数和睾丸组织病理学变化。

研究结果

1. 性行为改善：顺铂使mount潜伏期延长3倍（p<0.0001），而Daflon联合治疗使其恢复近正常水平；交配动机评分从2.1分提升至4.3分（p=0.0008）。

2. 激素调节：Daflon逆转顺铂导致的睾酮下降（从1.2升至3.8 ng/mL，p<0.0001），使睾丸3β-HSD和17β-HSD活性分别提高2.1倍和1.8倍。

3. 信号通路：联合治疗组海绵体NF-κB水平降低67%（p<0.0001），NO和cGMP含量恢复至对照组90%以上。

4. 组织保护：Daflon使睾丸Leydig细胞数量从8个/视野增至15个（p<0.0001），精子存活率从46.5%提升至67.3%。

机制探讨

研究揭示Daflon通过三重机制发挥作用：①抑制NF-κB/ICAM-1通路，减少TNF-α和IL-1β产生，改善氧化应激（MDA降低40%，GSH升高2.2倍）；②激活睾丸类固醇合成关键酶3β-HSD和17β-HSD，促进睾酮生成；③上调多巴胺能神经传递，增强性动机。值得注意的是，Daflon对精子形态异常（特别是尾部缺陷）的改善尤为显著（从19.4%降至4.3%），提示其对生精微环境的整体保护作用。

临床意义

该研究首次证实Daflon可作为顺铂化疗的辅助用药，其价值体现在：①解决现有PDE5抑制剂（如西地那非）仅改善勃起功能、不解决性欲低下的局限；②通过多靶点干预（NF-κB/NO/类固醇通路）实现协同疗效；③使用剂量（100 mg/kg）相当于人类等效剂量9.7 mg/kg，在已获批的静脉疾病治疗剂量范围内（500-1000 mg/天），具有转化医学潜力。未来需开展多周期化疗模型研究和临床试验验证其长期效果。