METTL3通过激活PI3K/AKT/mTOR通路促进非小细胞肺癌有氧糖酵解的机制研究

本研究针对非小细胞肺癌（NSCLC）治疗难题，揭示了METTL3通过PI3K/AKT/mTOR信号轴调控有氧糖酵解（aerobic glycolysis）的关键机制。研究人员通过生物信息学分析、细胞功能实验及通路验证，发现METTL3高表达可显著促进NSCLC细胞葡萄糖代谢重编程，增强其恶性表型；而沉默METTL3则能抑制肿瘤进展。该研究为靶向METTL3-PI3K/AKT/mTOR轴治疗NSCLC提供了新策略。

　　

肺癌长期占据全球癌症死亡率首位，其中非小细胞肺癌（NSCLC）占比高达85%。尽管靶向治疗取得进展，但肿瘤细胞的代谢异常——尤其是被称为"瓦氏效应"的有氧糖酵解现象，仍是导致治疗抵抗的关键因素。这种代谢重编程使癌细胞即便在富氧条件下仍优先将葡萄糖转化为乳酸，不仅提供快速增殖所需能量，还通过酸性微环境促进转移。近年来，RNA表观遗传修饰因子METTL3被发现在多种肿瘤中异常高表达，但其在NSCLC代谢调控中的作用机制尚未明确。

浙江省医学卫生科研项目资助团队在《Biochemical and Biophysical Research Communications》发表的研究中，系统揭示了METTL3通过PI3K/AKT/mTOR信号轴调控NSCLC有氧糖酵解的全新机制。研究人员首先通过TCGA和GEPIA数据库分析临床样本中METTL3与代谢相关分子的表达相关性，随后构建METTL3基因敲低和过表达的NSCLC细胞模型，采用葡萄糖消耗检测、乳酸产量分析、ATP/ADP比值测定等技术评估有氧糖酵解水平，并结合PI3K激活剂740Y-P和糖酵解抑制剂2-Deoxy-D-glucose进行功能回复实验。

^{生物信息学分析}

数据库挖掘显示METTL3和PIK3CB（PI3K催化亚基）在NSCLC组织中显著高表达，且METTL3表达与AKT、mTOR呈正相关。分期分析发现METTL3在I-III期患者中升高尤为显著。

^{细胞功能验证}

METTL3敲除导致NSCLC细胞活力、迁移侵袭能力下降，凋亡增加；相反过表达则增强恶性表型。关键的是，METTL3敲除使葡萄糖消耗、乳酸生成、ATP/ADP比值降低，糖酵解关键酶GLUT1、HK2、PKM2和LDHA表达下调，同时PI3K、AKT和mTOR磷酸化水平减弱。

^机制解析

使用PI3K激活剂740Y-P可逆转METTL3沉默对糖酵解和恶性表型的抑制作用，而糖酵解抑制剂2-Deoxy-D-glucose又能抵消740Y-P的挽救效应，证实METTL3通过PI3K/AKT/mTOR轴调控有氧糖酵解。

这项研究首次阐明METTL3-m⁶A-PI3K/AKT/mTOR信号轴在NSCLC代谢重编程中的核心作用，不仅拓展了对肿瘤能量代谢调控机制的认识，更为开发针对该通路的联合治疗策略提供了理论依据。研究者特别指出，鉴于METTL3在早期NSCLC即显著高表达，针对该通路的干预可能具有早期治疗价值。未来研究可进一步探索METTL3特异性抑制剂与现有化疗/靶向药物的协同效应，为改善NSCLC患者预后开辟新途径。