METTL3通过激活PI3K/AKT/mTOR通路促进非小细胞肺癌有氧糖酵解的机制研究及其治疗意义

本研究针对非小细胞肺癌(NSCLC)预后差、治疗靶点有限的临床难题，揭示了RNA甲基转移酶METTL3通过激活PI3K/AKT/mTOR信号轴促进肿瘤有氧糖酵解的关键机制。研究人员通过生物信息学分析和细胞实验证实，METTL3高表达与NSCLC进展显著相关，其通过上调GLUT1/HK2/PKM2/LDHA等糖酵解关键蛋白促进肿瘤恶性行为。该发现为靶向METTL3-PI3K/AKT/mTOR轴治疗NSCLC提供了新策略，具有重要转化医学价值。

　　

肺癌作为全球癌症相关死亡的首要原因，每年造成约181万人死亡，其中非小细胞肺癌(NSCLC)占比高达85%。尽管近年来靶向治疗取得进展，但NSCLC仍面临进展迅速、治疗手段有限的临床困境。肿瘤细胞特有的有氧糖酵解现象（即"瓦氏效应"）为其快速增殖提供能量和生物合成原料，而PI3K/AKT/mTOR信号通路在此过程中发挥核心调控作用。与此同时，N6-甲基腺苷(m⁶A)作为最常见的RNA修饰，其关键甲基转移酶METTL3在多种肿瘤中异常表达，但METTL3是否通过调控糖酵解影响NSCLC进展尚不清楚。

浙江省医学卫生科研项目资助的研究团队在《Biochemical Pharmacology》发表的研究，系统阐明了METTL3通过PI3K/AKT/mTOR通路调控NSCLC有氧糖酵解的作用机制。研究人员首先通过TCGA数据库分析发现METTL3和PIK3CB在NSCLC组织中显著高表达，且METTL3与AKT/mTOR表达呈正相关。随后通过基因沉默和过表达实验，结合糖酵解关键指标检测（葡萄糖消耗、乳酸生成、ATP/ADP比值及GLUT1/HK2/PKM2/LDHA蛋白表达），证实METTL3可显著促进NSCLC细胞增殖、迁移侵袭并抑制凋亡。机制研究发现METTL3通过激活PI3K/AKT/mTOR信号轴驱动有氧糖酵解，使用PI3K激活剂740Y-P可逆转METTL3沉默的抑癌效应，而糖酵解抑制剂2-脱氧-D-葡萄糖又能拮抗740Y-P的作用。

关键技术方法包括：1）基于TCGA和GEPIA数据库的生物信息学分析；2）NSCLC细胞系（A549和H1299）的基因沉默和过表达模型构建；3）Transwell迁移侵袭实验和CCK-8细胞活力检测；4）葡萄糖代谢检测（葡萄糖消耗率、乳酸产量、ATP/ADP比值）；5）Western blot检测糖酵解相关蛋白和PI3K/AKT/mTOR通路磷酸化水平；6）药理学干预实验（PI3K激活剂和糖酵解抑制剂）。

【METTL3和PI3KCB高度表达并与AKT/mTOR呈正相关】

生物信息学分析显示，METTL3在NSCLC组织中的表达显著高于正常组织，且与肿瘤分期相关。PIK3CB（PI3K催化亚基）同样呈现高表达特征。基因相关性分析证实METTL3与AKT/mTOR表达存在显著正相关。

【METTL3调控NSCLC细胞恶性行为】

基因沉默实验表明，METTL3敲低可抑制NSCLC细胞活力、迁移侵袭能力并诱导凋亡，而过表达则产生相反效应。这些结果提示METTL3是维持NSCLC恶性表型的关键因子。

【METTL3促进有氧糖酵解】

代谢检测发现METTL3敲低显著降低葡萄糖摄取、乳酸生成和ATP/ADP比值，同时下调GLUT1、HK2、PKM2和LDHA等糖酵解关键蛋白表达。机制研究表明METTL3通过增强PI3K、AKT和mTOR的磷酸化水平激活该信号通路。

【药理学验证机制】

使用PI3K激活剂740Y-P可逆转METTL3沉默对NSCLC细胞糖酵解和恶性行为的抑制作用，而糖酵解抑制剂2-脱氧-D-葡萄糖又能拮抗740Y-P的效应，证实METTL3-PI3K/AKT/mTOR-糖酵解轴的级联调控关系。

这项研究首次系统阐明了METTL3通过表观遗传调控PI3K/AKT/mTOR通路促进NSCLC有氧糖酵解的分子机制。从转化医学角度看，该发现具有三重意义：首先，METTL3表达水平可能成为NSCLC预后评估的新标志物；其次，靶向METTL3-m⁶A-PI3K/AKT/mTOR轴为开发新型抗NSCLC药物提供了理论依据；最后，研究提示联合靶向RNA甲基化和糖酵解可能成为NSCLC治疗的新策略。值得注意的是，虽然研究明确了METTL3的促癌机制，但METTL3在NSCLC中的上游调控因素及其在不同亚型NSCLC中的特异性仍需进一步探索。Li Danhong等作者的工作为理解NSCLC代谢重编程提供了新视角，为开发靶向RNA修饰的抗肿瘤疗法奠定了重要基础。