METTL3通过激活PI3K/AKT/mTOR通路促进非小细胞肺癌有氧糖酵解的机制研究

本研究针对非小细胞肺癌(NSCLC)预后差的问题，揭示了RNA甲基转移酶METTL3通过激活PI3K/AKT/mTOR信号轴促进肿瘤有氧糖酵解的关键机制。研究人员通过生物信息学分析和细胞实验证实，METTL3高表达与NSCLC恶性进展显著相关，其通过上调GLUT1/HK2/PKM2/LDHA等糖酵解关键蛋白，增加葡萄糖摄取和乳酸生成，进而促进肿瘤生长转移。该发现为靶向METTL3-PI3K/AKT/mTOR轴治疗NSCLC提供了新策略。

　　

肺癌长期占据全球癌症死亡率首位，其中非小细胞肺癌(NSCLC)占比高达85%。尽管靶向治疗取得进展，但患者五年生存率仍不足20%。肿瘤细胞特有的"瓦氏效应"——即在氧气充足条件下仍优先进行糖酵解的现象，被认为是NSCLC快速生长和转移的关键。近年研究发现，表观遗传修饰尤其是N⁶-甲基腺苷(m⁶A)修饰在肿瘤代谢重编程中起重要作用，但METTL3（m⁶A甲基转移酶核心组分）如何调控NSCLC糖酵解仍不清楚。

浙江省医疗卫生科研项目组的研究人员通过TCGA数据库分析发现，METTL3在NSCLC组织中显著高表达，且与PI3K/AKT/mTOR通路关键分子呈正相关。为阐明其机制，研究团队采用基因敲除和过表达技术，结合740Y-P(PI3K激活剂)和2-脱氧-D-葡萄糖(糖酵解抑制剂)干预实验，系统评估了METTL3对NSCLC细胞恶性表型及糖酵解水平的影响。论文发表于《Biochemical Pharmacology》，揭示了METTL3-PI3K/AKT/mTOR轴在NSCLC代谢调控中的核心作用。

关键技术包括：1)基于TCGA和GEPIA数据库的生物信息学分析；2)METTL3基因敲除/过表达细胞模型构建；3)葡萄糖消耗、乳酸生成等糖酵解指标检测；4)Western blot分析PI3K/AKT/mTOR通路磷酸化水平；5)采用特异性通路激活剂/抑制剂进行功能回复实验。

【METTL3和PI3KCB高度表达】TCGA数据分析显示，METTL3在NSCLC各分期组织中表达均显著高于正常组织，且与AKT/mTOR表达呈正相关。PIK3CB(PI3K催化亚基)同样呈现肿瘤特异性高表达。

【METTL3调控恶性行为】基因敲除实验表明，METTL3缺失可抑制NSCLC细胞活力、迁移侵袭能力，并诱导凋亡；而过表达则产生相反效应。这些变化与糖酵解关键蛋白GLUT1、HK2、PKM2和LDHA的表达水平变化一致。

【PI3K/AKT/mTOR通路激活】磷酸化检测发现，METTL3敲除显著降低PI3K、AKT和mTOR的磷酸化水平。使用740Y-P激活PI3K可逆转METTL3敲除对糖酵解和细胞恶性的抑制作用，而糖酵解抑制剂2-DG能阻断这种逆转效应。

研究结论指出，METTL3通过m⁶A依赖性机制激活PI3K/AKT/mTOR通路，促进NSCLC细胞有氧糖酵解，从而驱动肿瘤进展。这一发现不仅深化了对NSCLC代谢异常分子机制的理解，更提出了靶向METTL3-PI3K/AKT/mTOR轴的新型治疗策略。值得注意的是，METTL3在肿瘤早期即显著高表达的特性，使其成为NSCLC早期诊断的潜在分子标志物。研究获得的浙江省医疗卫生科研项目(2024KY206)和杭州市卫生科技计划(B20230740)支持，为后续开发基于m⁶A修饰的精准疗法奠定了理论基础。