METTL3通过激活PI3K/AKT/mTOR通路促进非小细胞肺癌有氧糖酵解的机制研究及治疗意义

本研究针对非小细胞肺癌(NSCLC)预后差、代谢重编程机制不明的问题，揭示了METTL3通过激活PI3K/AKT/mTOR通路促进有氧糖酵解的关键作用。研究人员通过生物信息学分析和细胞实验证实，METTL3沉默可抑制NSCLC细胞恶性行为及糖酵解指标（GLUT1/HK2/PKM2/LDHA），而740Y-P(PI3K激活剂)能逆转此效应。该发现为靶向METTL3-PI3K/AKT/mTOR轴治疗NSCLC提供了新依据。

　　

肺癌长期占据全球癌症发病率和死亡率首位，其中非小细胞肺癌(NSCLC)占比高达85%。尽管靶向治疗取得进展，但患者预后仍不理想。近年研究发现，肿瘤细胞特有的"瓦氏效应"——即有氧糖酵解（Aerobic glycolysis）现象，通过大量消耗葡萄糖产生乳酸，不仅为肿瘤提供能量，还创造酸性微环境促进转移。然而，这一过程在NSCLC中的调控机制尚未完全阐明。

浙江省医疗卫生科研项目资助团队在《Biochemical Engineering Journal》发表的研究，首次系统揭示了RNA甲基转移酶METTL3通过PI3K/AKT/mTOR通路调控NSCLC有氧糖酵解的全新机制。研究人员结合TCGA数据库分析和体外实验，发现METTL3在NSCLC组织中异常高表达，且与PI3K催化亚基PIK3CB、AKT和mTOR表达呈正相关。通过构建METTL3基因敲低和过表达细胞模型，证实METTL3能显著影响葡萄糖消耗、乳酸产量、ATP/ADP比值等糖酵解关键指标，并调控GLUT1、HK2、PKM2、LDHA等糖酵解限速酶表达。

关键技术方法包括：1）基于TCGA和GEPIA数据库的生物信息学分析；2）METTL3基因修饰的NSCLC细胞系构建；3）葡萄糖代谢检测（葡萄糖消耗率、乳酸生成量、ATP/ADP比）；4）Western blot检测PI3K/AKT/mTOR通路磷酸化水平；5）使用PI3K激活剂740Y-P和糖酵解抑制剂2-脱氧-D-葡萄糖(2-Deoxy-D-glucose)进行功能回复实验。

主要研究结果：

METTL3和PI3KCB在NSCLC中高表达

数据库分析显示METTL3在NSCLC各分期均显著高表达，且与AKT/mTOR表达呈正相关（P<0.01），提示三者可能存在协同作用。

METTL3调控NSCLC细胞恶性行为

基因敲低实验表明，METTL3沉默可抑制细胞活力、迁移侵袭能力，并诱导凋亡；而过表达则产生相反效应，证实其促癌功能。

METTL3促进有氧糖酵解

METTL3敲除导致葡萄糖摄取、乳酸生成、ATP产量下降，糖酵解关键酶GLUT1/HK2/PKM2/LDHA表达降低，证实其对Warburg效应的调控作用。

机制解析：激活PI3K/AKT/mTOR通路

磷酸化检测发现METTL3能显著增强PI3K、AKT和mTOR的磷酸化水平。使用740Y-P激活PI3K可逆转METTL3沉默的抑癌效应，而糖酵解抑制剂2-DG又能抵消740Y-P的作用，形成完整证据链。

这项研究首次阐明METTL3-PI3K/AKT/mTOR分子轴在NSCLC有氧糖酵解中的核心地位，为开发靶向肿瘤代谢的精准治疗方案提供了新思路。特别值得注意的是，METTL3作为m⁶A甲基转移酶，其通过表观遗传调控影响代谢通路的新机制，为理解RNA修饰与肿瘤代谢重编程的交叉调控开辟了新视角。研究人员建议，针对该通路的联合靶向策略（如METTL3抑制剂联合PI3K抑制剂）可能成为改善NSCLC治疗效果的新方向。

（注：作者单位信息未在文本中明确体现，故未具体说明；所有实验数据和结论均严格依据原文表述，未添加推测性内容）