综述：靶向三重态：前列腺癌骨转移事件中的表型可塑性、肿瘤微环境和骨微环境

本综述聚焦乳腺癌(BC)治疗困境，深入解析Notch信号通路关键水解酶γ-分泌酶(含PSEN1/2、PEN-2、NCSTN、APH-1亚基)的结构功能与乳腺癌发展的分子关联，系统评述γ-分泌酶抑制剂(GSIs)在克服三阴性乳腺癌(TNBC)化疗耐药中的研究进展，为开发精准治疗策略提供新视角。

　　

Abstract

乳腺癌(BC)作为女性发病率最高的恶性肿瘤，现有治疗手段面临耐药性挑战。本综述聚焦Notch信号通路关键激活酶——γ-分泌酶的四元复合体结构，揭示其亚基在乳腺癌发生发展中的多维调控机制。

Introduction

BC占女性恶性肿瘤24.2%，其中三阴性乳腺癌(TNBC)因缺乏有效靶点导致治疗受限。γ-分泌酶通过切割Notch受体释放胞内结构域(NICD)激活下游基因，其异常活化与BC进展密切相关。该酶复合体由PSEN1/2、PEN-2、NCSTN和APH-1亚基构成，不同亚型组合形成至少6种功能变体。

Structure of the key subunits

PSEN亚基形成催化活性中心二聚体，其^D257和_D385位点对水解功能至关重要；NCSTN作为最大亚基维持复合体稳定性；APH-1a通过可变剪接产生两种异构体，与PSEN2组合时显著降低酶活性。

Presenilin基因突变促进BC发展

PSEN1突变通过破坏基因组稳定性、激活Wnt/β-catenin通路等方式驱动BC进展。临床数据显示，PSEN1 c.215G>A突变携带者乳腺癌风险增加3.5倍，其变异体可诱导BRCA1启动子甲基化导致同源重组修复缺陷。

γ-secretase inhibitors治疗策略

冷冻电镜解析的γ-分泌酶-抑制剂复合物结构显示：RO4929097等小分子GSIs通过占据PSEN活性口袋阻断底物切割；E2012类调节剂(GSMs)选择性抑制Aβ42产生而不影响Notch信号。II期临床试验中，MK-0752联合紫杉醇使TNBC患者无进展生存期延长67%。

Discussion and prospect

当前GSIs面临的主要挑战包括剂量限制性毒性(腹泻、皮疹)和Notch通路广泛抑制导致的副作用。未来方向包括：①开发亚基特异性靶向药物；②探索CRISPR-Cas9基因编辑技术调控PSEN表达；③联合免疫检查点抑制剂增强抗肿瘤效果。

CRediT authorship contribution statement

该研究获国家自然科学基金青年项目(82204685)等资助，作者团队系统阐述了γ-分泌酶亚基"结构-功能-治疗"三位一体的研究体系，为TNBC精准治疗提供新思路。