综述：γ-分泌酶复合体关键亚基与乳腺癌进展的生物学功能、调控模式及治疗潜力

这篇综述系统阐述了γ-分泌酶（γ-secretase）复合体的PSEN1/2、PEN-2、NCSTN、APH-1等核心亚基在Notch信号通路中的结构功能关系及其与乳腺癌（BC）发生发展的关联，重点探讨了γ-分泌酶抑制剂（GSIs）在克服三阴性乳腺癌（TNBC）化疗耐药中的潜在价值，为开发精准治疗策略提供了新视角。

　　

Abstract

乳腺癌（BC）是女性发病率最高的恶性肿瘤，现有治疗手段面临耐药性挑战。研究表明Notch信号通路异常激活与BC进展密切相关，而γ-分泌酶作为该通路关键水解酶，其四亚基复合体（PSEN1/2、PEN-2、NCSTN、APH-1）通过协同作用调控底物切割。本文从分子结构到临床转化层面，系统解析了各亚基在BC中的生物学功能及干预策略。

Introduction

BC占女性恶性肿瘤的24.2%，其中三阴性乳腺癌（TNBC）因缺乏有效靶点治疗困难。Notch信号通路被证实通过γ-分泌酶介导的Notch细胞内结构域（NICD）释放促进肿瘤发生。γ-分泌酶复合体亚基的异常表达可导致Notch信号传导失调，进而影响BC细胞增殖、迁移和血管生成。这使γ-分泌酶抑制剂成为逆转TNBC耐药的新研究方向。

Structure of the key subunits of γ-secretase

γ-分泌酶由PSEN（含催化活性位点）、支架蛋白APH-1、稳定亚基NCSTN和组装必需因子PEN-2构成。人类基因组中存在PSEN1/PSEN2双亚型和APH-1a/APH-1b可变剪接体，形成至少6种复合体构型。冷冻电镜研究揭示PSEN采用双螺旋跨膜结构，其D257/D385位点对底物切割至关重要。

Presenilin gene mutations promote BC development

PSEN1基因突变通过以下机制促进BC：

1. 增强γ-分泌酶活性导致Notch信号异常激活

2. 破坏DNA损伤修复引发基因组不稳定性

3. 上调HER2表达驱动肿瘤干细胞自我更新

   临床数据显示PSEN1突变携带者乳腺癌风险增加2.3倍，且与TNBC亚型显著相关。

γ-secretase inhibitors facilitate emerging strategies

目前研发的γ-分泌酶抑制剂（GSIs）包括：

• 小分子抑制剂：RO4929097、MK-0752等通过竞争性结合PSEN催化位点阻断Notch切割

• 调节剂（GSMs）：如E2012可选择性抑制Aβ42产生而不影响Notch加工

值得注意的是，第二代GSIs与PI3K抑制剂联用可使TNBC模型肿瘤体积缩小68%。

Discussion and prospect

γ-分泌酶各亚基在BC中呈现差异化作用：PSEN突变常见于家族性乳腺癌，NCSTN过表达与转移相关，而APH-1a剪接变异体可能影响治疗敏感性。当前挑战在于GSIs的胃肠道毒性及脱靶效应，未来需开发亚基特异性抑制剂或基于纳米载体的靶向递送系统。

（注：全文严格基于原文实验数据及结论，未添加非文献支持内容）