γ-分泌酶关键亚基在乳腺癌发生发展中的作用机制及靶向治疗研究新进展

乳腺癌(BC)作为女性最高发的恶性肿瘤，现有治疗手段面临耐药性等挑战。研究人员聚焦Notch信号通路关键水解酶γ-secretase，系统阐述其PSEN1/2、PEN-2、NCSTN、APH-1等亚基的结构功能关系及其在BC进展中的作用机制，探讨γ-secretase抑制剂(GSIs)克服化疗耐药的应用前景，为三阴性乳腺癌(TNBC)靶向治疗提供新思路。

　　

乳腺癌长期占据女性恶性肿瘤发病率首位，其中三阴性乳腺癌(TNBC)因缺乏有效治疗靶点，临床主要依赖化疗但易产生耐药性。这一困境促使科学家将目光投向Notch信号通路——该通路的异常激活与乳腺癌发生发展密切相关。作为Notch通路的关键"分子剪刀"，γ-分泌酶(γ-secretase)复合体由PSEN1/2、PEN-2、NCSTN和APH-1四个核心亚基组成，其异常活化可导致Notch信号传导紊乱，进而促进肿瘤进展。来自国内研究机构的研究团队在《Biochemical Pharmacology》发表综述，系统解析了γ-secretase各亚基在乳腺癌中的分子机制及靶向干预策略。

研究采用文献计量学方法系统梳理了γ-secretase相关研究进展，结合生物信息学分析亚基突变谱，整合临床前研究数据（包括细胞实验、动物模型）和临床试验结果（涉及RO4929097、BMS906024等抑制剂），重点探讨了亚基结构与功能的关系。

【结构特征】研究揭示γ-secretase存在至少六种亚型组合，其中PSEN亚基形成催化活性中心二聚体结构，NCSTN作为最大亚基参与底物识别，APH-1维持复合体稳定性，PEN-2则对酶活性起关键调控作用。

【致病机制】PSEN1基因突变通过破坏基因组稳定性、干扰DNA损伤修复等途径促进乳腺癌发展；NCSTN过表达可激活EGFR/HER2通路；APH-1a通过Wnt/β-catenin通路影响肿瘤干细胞特性；PEN-2则参与调控上皮-间质转化(EMT)过程。

【治疗策略】研究详细分析了γ-secretase抑制剂(GSIs)的研发进展：小分子抑制剂如MK-0752可阻断Notch胞内域(NICD)释放；γ-secretase调节剂(GSMs)如E2012能选择性调节Aβ产生而不影响Notch加工。特别指出靶向PSEN亚基的CRISPR基因编辑技术可能成为克服TNBC耐药的新手段。

结论部分强调，γ-secretase各亚基通过协同作用调控多条致癌通路，其中PSEN1/2突变与TNBC不良预后显著相关。虽然GSIs面临胃肠道毒性等挑战，但通过亚基特异性抑制、联合用药等策略有望突破治疗瓶颈。该研究不仅为理解γ-secretase的生物学功能提供新视角，更为开发针对TNBC的精准治疗方案奠定了理论基础，其中关于APH-1a可变剪接亚型的研究可能成为未来药物开发的新靶点。研究获得国家自然科学基金青年项目(82204685)和辽宁省自然科学基金(2023-MHLS-286)等资助。