综述：揭示黏蛋白与肠道菌群在胃肠道癌症化疗耐药中的作用

这篇综述深入探讨了高度糖基化的黏蛋白（mucins）与肠道菌群（gut microbiota）在胃肠道癌症（GI cancers）化疗耐药中的协同作用。文章系统阐述了黏蛋白-菌群-肿瘤微环境（TME）的三方互作机制，重点解析了结直肠癌（CRC）和胰腺导管腺癌（PDAC）中MUC2/MUC4/MUC5AC等黏蛋白的异常表达模式，以及菌群代谢产物短链脂肪酸（SCFAs）通过免疫调节促进化疗耐药的分子通路。作者提出靶向黏蛋白糖基化修饰和菌群干预（如FMT）的联合治疗策略，为改善GI癌症患者预后提供新思路。

　　

黏蛋白：超越基础认知
作为黏液层的主要成分，黏蛋白家族包含分泌型（如MUC2、MUC5AC）和膜结合型（如MUC4、MUC16）两大类。这些高度O-糖基化的蛋白质在肠道稳态维持中发挥双重作用：正常状态下形成物理屏障抵御病原体，而在结直肠癌（CRC）和胰腺导管腺癌（PDAC）中，MUC5AC的异常过表达与MUC2的缺失形成特征性分子标签。特别值得注意的是，黏蛋白糖链结构的改变会直接影响肠道菌群的定植模式，这种互作关系通过调节Wnt/β-catenin和NF-κB等致癌信号通路参与肿瘤发生。

黏蛋白-菌群-癌症的三方博弈
约40万亿微生物构成的肠道菌群中，拟杆菌门（Bacteroidetes）和厚壁菌门（Firmicutes）通过代谢膳食纤维产生短链脂肪酸（SCFAs），这些代谢物既能滋养肠上皮细胞，也可能被肿瘤细胞劫持用于能量供应。研究发现，荧光标记的口服细菌可在1小时内迁移至胰腺，通过调节髓系抑制细胞（MDSCs）促进免疫逃逸。在黏蛋白缺陷小鼠模型中，菌群失调导致的色氨酸代谢产物积累显著增强了5-氟尿嘧啶（5-FU）的耐药性。

化疗耐药的三重奏机制
黏蛋白与菌群共同塑造的肿瘤微环境（TME）是耐药的重要推手：

1. 膜结合型MUC4通过掩盖肿瘤表面抗原表位限制药物识别
2. 菌群代谢产物丁酸盐（butyrate）激活HIF-1α介导的缺氧响应通路
3. 黏液层增厚形成的物理屏障阻碍化疗药物渗透
   在PDAC中，MUC16（CA125）与siglec-9受体的结合可诱导PD-L1⁺调节性T细胞（Tregs）浸润，形成免疫抑制性微环境。

突破耐药的新策略
前沿治疗手段聚焦多靶点干预：

• 黏蛋白靶向：使用TGF-β抑制剂逆转MUC5AC过表达
• 菌群调控：特定益生菌（如Akkermansia muciniphila）联合FMT增强奥沙利铂敏感性
• 纳米技术：pH响应型纳米颗粒携带吉西他滨穿透黏液屏障
  临床前试验显示，MUC1疫苗联合PD-1抑制剂可使肿瘤浸润CD8⁺T细胞增加3倍。

未来展望
黏蛋白糖基化图谱与菌群代谢组学的整合分析将成为预测化疗响应的生物标志物。通过 CRISPR-Cas9 编辑菌群基因或开发黏蛋白特异性抗体-药物偶联物（ADCs），可能为攻克胃肠道癌症耐药提供突破性解决方案。