TFPI通过调控CXCL12/CXCR4信号通路促进间充质干细胞归巢治疗急性肺损伤

本研究针对急性肺损伤(ALI)治疗中MSCs（间充质干细胞）归巢效率低的难题，创新性探索组织因子途径抑制物(TFPI)联合MSCs的治疗策略。研究人员通过LPS诱导的ALI小鼠模型，结合RNA测序和慢病毒转染技术，首次揭示rhTFPI可通过上调CXCL12/CXCR4信号通路显著增强MSCs的迁移、增殖和定植能力，为改善干细胞治疗效果提供了新靶点。该成果发表于《Biochemical Pharmacology》，为临床ALI/ARDS治疗提供了理论依据。

　　

急性肺损伤（ALI）及其严重形式急性呼吸窘迫综合征（ARDS）一直是重症医学领域的治疗难题，尽管现有药物和支持疗法不断进步，但死亡率仍居高不下。间充质干细胞（MSCs）因其强大的抗炎、免疫调节和组织修复能力被视为潜力治疗手段，但静脉注射后干细胞难以有效归巢至损伤部位，大多滞留于肺微血管系统，这一瓶颈严重制约了治疗效果。与此同时，凝血功能紊乱作为ALI/ARDS的重要病理特征，其关键调控因子——组织因子途径抑制物（TFPI）被意外发现具有促进造血干细胞归巢的作用，这为破解MSCs治疗困境提供了全新思路。

复旦大学附属中山医院的研究团队在《Biochemical Pharmacology》发表的重要研究中，创新性地将rhTFPI（重组人源TFPI）与MSCs联合应用于LPS诱导的ALI小鼠模型。研究采用跨膜迁移实验、CCK-8和EdU增殖检测等技术，结合RNA测序分析和慢病毒介导的基因调控，系统评估了治疗组合对肺组织病理、炎症因子和凝血功能的改善作用。

TFPI促进MSCs修复肺损伤
实验显示LPS攻击后48小时，肺泡灌洗液（BALF）中TFPI显著升高而血浆水平下降。rhTFPI与MSCs联用组不仅逆转了这一异常，还显著减轻了肺泡壁增厚和炎性浸润。特别值得注意的是，单独使用rhTFPI或MSCs仅部分改善凝血指标（APTT、PT延长和FIB升高），而联合治疗组使这些指标完全恢复正常。

CXCL12/CXCR4轴的关键作用
RNA测序发现CXCL12在差异表达基因中排名前40，经联合治疗后显著上调。进一步实验证实LPS以剂量和时间依赖性方式抑制TFPI和CXCL12/CXCR4水平，而rhTFPI能有效逆转这种抑制。通过慢病毒构建过表达/敲低TFPI的MSCs，研究人员首次揭示MSCs自身表达的TFPI水平直接影响其CXCL12/CXCR4信号通路的活性，进而调控细胞的迁移、增殖和肺内定植能力。

讨论与意义
该研究突破性地阐明了TFPI-CXCL12/CXCR4轴在MSCs治疗中的核心机制：一方面，TFPI通过纠正凝血紊乱改善肺微环境；另一方面直接激活趋化因子信号促进干细胞定向迁移。这种双管齐下的作用模式，为开发新型联合治疗方案提供了理论支撑。研究团队特别指出，人绒毛膜来源MSCs（HMSC-C）因具有更强的Tregs/Th17细胞调节能力和IL-10分泌功能，在同类细胞中展现出最优治疗效果，这为临床细胞来源选择提供了重要参考。

这项成果不仅为ALI/ARDS治疗开辟了"抗凝-干细胞"协同治疗新范式，更深远的意义在于揭示了凝血系统与干细胞生物学之间的交叉对话机制，为其他器官损伤修复研究提供了方法论借鉴。研究获得国家自然科学基金等多项资助，相关技术已申请专利保护，具有明确的临床转化前景。