组织因子途径抑制因子通过调控CXCL12/CXCR4信号通路促进间充质干细胞迁移、增殖与定植

针对急性肺损伤(ALI)治疗中间充质干细胞(MSCs)定植率低的难题，研究人员探索了重组组织因子途径抑制因子(rhTFPI)通过调控CXCL12/CXCR4信号通路促进MSCs迁移、增殖和定植的新机制。研究发现rhTFPI能显著提升MSCs活力，改善凝血功能紊乱，并通过上调CXCL12/CXCR4表达增强MSCs向损伤肺组织的定向迁移能力，为ALI/ARDS的联合治疗提供了新策略。

　　

急性肺损伤(ALI)及其严重形式急性呼吸窘迫综合征(ARDS)一直是临床治疗的难题，尽管已有多种药物和支持疗法，但死亡率仍居高不下。间充质干细胞(MSCs)治疗展现出巨大潜力，能通过减少细菌定植、抑制炎症反应和调节免疫应答来缓解由脂多糖(LPS)、铜绿假单胞菌、大肠杆菌和COVID-19等引起的ALI。然而，静脉注射的MSCs大多滞留在肺微血管系统，难以有效定植到损伤部位，这成为制约其疗效的关键瓶颈。与此同时，凝血和纤溶微环境的失衡在ALI/ARDS发病中起重要作用，组织因子途径抑制因子(TFPI)作为凝血蛋白酶复合物TF/FVIIa/FXa的主要抑制剂，其表达不足与疾病进展密切相关。有趣的是，最新研究发现TFPI与干细胞迁移和归巢存在关联，这为破解MSCs定植难题提供了新思路。

来自中国的研究团队在《Biochemical and Biophysical Research Communications》发表的研究中，系统探讨了rhTFPI联合MSCs治疗ALI的可行性及机制。研究采用LPS诱导的ALI小鼠模型，通过尾静脉注射rhTFPI和/或MSCs，综合运用肺组织病理学分析、凝血功能检测、细胞因子测定、RNA测序和慢病毒转染等技术，揭示了TFPI通过调控CXCL12/CXCR4信号通路促进MSCs迁移、增殖和定植的新机制。

【TPFI促进MSCs修复肺损伤】

研究发现LPS处理48小时后，支气管肺泡灌洗液(BALF)中TFPI显著升高而血浆中降低。rhTFPI和MSCs联合干预能显著改善肺组织病理损伤，降低炎症因子TNF-α和IL-1β水平，提高7天生存率。特别值得注意的是，rhTFPI预处理使MSCs在肺部的定植数量增加3倍，表明TFPI能有效促进MSCs向损伤部位的定向迁移。

【CXCL12/CXCR4信号通路的关键作用】

RNA测序显示CXCL12在差异表达基因中排名前40，rhTFPI和MSCs联合处理后显著上调。实验证实LPS以剂量和时间依赖性方式抑制TFPI和CXCL12/CXCR4表达，而rhTFPI能逆转这种抑制。通过慢病毒转染构建TFPI过表达和敲低的MSCs，发现TFPI表达水平直接影响CXCL12/CXCR4的表达以及MSCs的迁移、增殖能力。

【讨论与意义】

该研究首次阐明TFPI通过调控CXCL12/CXCR4信号通路促进MSCs迁移、增殖和定植的分子机制。在ALI病理过程中，凝血功能紊乱和炎症反应形成恶性循环，而TFPI不仅能改善凝血异常，还能通过CXCL12/CXCR4轴增强MSCs的治疗效果。这一发现为ALI/ARDS的联合治疗提供了新策略：rhTFPI既可纠正凝血功能障碍，又能增强MSCs向损伤部位的定向迁移和定植，实现"双管齐下"的治疗效果。研究团队特别指出，源自人绒毛膜的MSCs(HMSC-C)因具有更强的免疫调节能力，与rhTFPI联用可能产生更佳疗效。该成果为干细胞治疗中的定植难题提供了解决方案，具有重要的临床转化价值。