组织因子途径抑制因子（TFPI）通过调控CXCL12/CXCR4信号通路促进间充质干细胞（MSCs）迁移与定植以改善急性肺损伤

急性肺损伤（ALI）的高死亡率亟待解决，间充质干细胞（MSCs）虽具治疗潜力但定植率低。上海交通大学医学院附属瑞金医院团队发现重组人TFPI（rhTFPI）可通过上调CXCL12/CXCR4通路增强MSCs迁移、增殖和肺内定植能力，显著改善LPS诱导的ALI，为临床联合治疗提供新策略。

　　

急性肺损伤（ALI）及其严重形式急性呼吸窘迫综合征（ARDS）是临床亟待攻克的难题，尽管已有多种治疗手段，但死亡率仍居高不下。间充质干细胞（MSCs）因其抗炎、免疫调节等特性成为研究热点，但静脉注射后MSCs易滞留于肺微血管系统，难以有效定植于损伤部位。与此同时，凝血功能异常是ALI/ARDS的重要病理特征，组织因子途径抑制因子（TFPI）作为凝血级联反应的关键调控分子，其与干细胞迁移定植的关联尚不明确。

针对这一科学问题，上海交通大学医学院附属瑞金医院的研究团队在《Biochemistry and Biophysics Reports》发表重要成果。研究人员通过LPS诱导的小鼠ALI模型，结合重组人TFPI（rhTFPI）和MSCs联合干预，发现rhTFPI能显著提升MSCs的活力、增殖和迁移能力。RNA测序技术锁定CXCL12/CXCR4信号通路为关键靶点，慢病毒转染技术证实MSCs内源性TFPI水平直接影响该通路的活性。这项研究首次揭示TFPI通过调控趋化因子网络促进MSCs定向迁移的分子机制，为ALI的细胞-药物协同治疗提供全新思路。

研究采用四大关键技术：LPS诱导小鼠ALI模型构建、跨膜迁移实验（Transwell）与CCK-8/EdU法检测细胞行为、RNA测序筛选差异基因、慢病毒载体介导的TFPI基因过表达与敲降。

【TFPI促进MSCs修复肺损伤】

通过检测支气管肺泡灌洗液（BALF）和血浆指标，发现rhTFPI可逆转LPS导致的TFPI分布失衡。病理切片显示联合治疗组肺泡结构改善最显著，7天生存率提升至83.3%，远超单一治疗组。

【CXCL12/CXCR4通路机制解析】

RNA测序发现CXCL12在差异表达基因中排名前40。实验证实LPS以剂量和时间依赖性方式抑制TFPI-CXCL12/CXCR4轴，而rhTFPI可重建该通路。慢病毒改造的MSCs显示，内源性TFPI水平与CXCL12分泌量呈正相关。

【讨论与意义】

该研究突破性地将凝血系统与干细胞治疗相结合：

1. 阐明TFPI通过CXCL12/CXCR4轴介导MSCs归巢的新机制

2. 揭示ALI微环境中凝血-炎症-修复三者的动态关联

3. 提出rhTFPI作为MSCs治疗的"增效剂"临床转化潜力

Song Yuanlin团队的工作为突破ALI治疗瓶颈提供了双重靶向策略——既纠正凝血紊乱又增强干细胞疗效，这种"药物-细胞双轨制"方案或将成为下一代ALI治疗范式。值得注意的是，研究中采用的人绒毛膜来源MSCs（HMSC-C）相比其他来源MSCs展现更优的治疗效果，这为干细胞来源选择提供了重要参考。