综述：肿瘤微环境中细胞外囊泡介导的癌症相关成纤维细胞与癌细胞不对称互作

这篇综述深入探讨了肿瘤微环境(TME)中细胞外囊泡(EVs)介导的双向通讯机制：癌细胞通过外泌体(exosomes)递送信号蛋白诱导正常成纤维细胞(NFs)转化为癌症相关成纤维细胞(CAFs)，而CAFs则通过胞外囊泡(ectosomes)为癌细胞提供生物质支持其增殖，揭示了EVs在肿瘤进展中的不对称调控作用。

　　

肿瘤作为由转化癌细胞和微环境细胞组成的复杂组织，其发展依赖于细胞间的精密通讯。近年研究发现，细胞外囊泡(EVs)作为新型信息载体，在肿瘤微环境(TME)中建立了癌症细胞与癌症相关成纤维细胞(CAFs)间的独特对话模式。

CAFs的起源与异质性

CAFs作为TME中最丰富的间质细胞，具有显著异质性。它们主要来源于组织驻留正常成纤维细胞(NFs)的转分化，也可源自上皮细胞、内皮细胞、间充质干细胞(MSCs)等多种前体细胞。在肝脏和胰腺中，星状细胞也能转化为CAFs。这种多源性造就了CAFs功能的多样性，包括细胞外基质(ECM)重塑、血管生成调控以及代谢支持等关键促瘤功能。

癌细胞来源EVs的"教化"作用

癌细胞通过分泌携带特定信号蛋白的外泌体(exosomes)，实现对周围成纤维细胞的"重编程"。例如：

• 宫颈癌细胞外泌体递送的Wnt-2b蛋白，通过激活Wnt/β-catenin通路诱导α-SMA和FAP表达

• 膀胱癌细胞EVs传递TGF-β1，促进成纤维细胞向肌成纤维细胞转化

• 乳腺癌细胞来源外泌体携带的IL-6和TGF-β，通过STAT3通路激活CAFs表型

  这些EVs介导的信号传递形成了肿瘤发展的"恶性循环"：活化的CAFs又通过分泌细胞因子和生长因子，进一步刺激癌细胞增殖和侵袭。

CAFs来源EVs的"喂养"机制

与癌细胞EVs不同，CAFs主要通过较大尺寸的胞外囊泡(ectosomes)实现物质输送：

• 携带ECM重塑酶(如MMPs)，为癌细胞迁移开辟路径

• 转运氨基酸代谢酶(如GOT1)，支持癌细胞生物合成

• 递送miR-21等非编码RNA，激活促生存信号通路

  特别值得注意的是，CAFs来源EVs富含谷氨酰胺等代谢中间物，直接为癌细胞提供"营养包"，这种代谢耦合现象解释了肿瘤在营养匮乏环境中的适应能力。

不对称通讯的生物学意义

这种EVs介导的双向通讯呈现明显不对称性：癌细胞主要传递"指令性信号"(纳摩尔级信号分子)，而CAFs则提供"实质性支持"(微摩尔级生物质)。这种分工反映了肿瘤生态系统的进化策略——癌细胞专注于基因突变积累和克隆选择，而CAFs则承担微环境改造和代谢支持功能。

未来展望

深入理解EVs介导的细胞间通讯，需要突破现有技术局限：开发能同时追踪多种转运蛋白的技术；建立定量评估外源蛋白与内源蛋白比例的方法；阐明转运蛋白在受体细胞中的精确命运。这些研究将为开发靶向肿瘤微环境的新型治疗策略提供理论依据。