综述：靶向KRAS在结直肠癌免疫治疗中的原理、挑战与未来方向

这篇综述系统阐述了KRAS突变在结直肠癌(CRC)免疫治疗中的关键作用，突破其"不可成药"标签后，KRAS抑制剂与免疫检查点阻断(ICB)联合治疗的潜力。文章详细解析了致癌KRAS信号通过RAF-MEK-ERK和PI3K-AKT-mTOR通路塑造免疫抑制性肿瘤微环境(TME)的机制，并探讨了靶向KRASG12D/G12C等突变体的新策略，包括疫苗、TCR-T细胞疗法等新兴免疫治疗手段。

　　

Abstract

KRAS基因突变在结直肠癌(CRC)中高频率出现，近年针对KRAS^G12C等突变体的抑制剂成功打破其"不可成药"困境。致癌KRAS不仅激活肿瘤细胞内在生长信号，还促进免疫抑制性微环境形成，这为KRAS抑制剂联合免疫治疗提供了理论依据。突变KRAS肽段/MHC-I复合物正被开发为疫苗、TCR-T细胞疗法等新型免疫治疗靶点。

Introduction

作为全球第三大高发恶性肿瘤，结直肠癌预计到2040年将导致160万人死亡。约40%CRC患者携带KRAS突变，其中G12D(10-12%)、G12V(8%)和G12C(3%)是主要亚型。这些突变使KRAS持续处于GTP结合活化状态，异常激活RAF-MEK-ERK和PI3K-AKT-mTOR通路。值得注意的是，KRAS突变在微卫星稳定型(MSS)CRC中更常见，且显著降低免疫治疗响应率。

TME特征与免疫治疗进展

根据基因组特征，CRC可分为错配修复缺陷(dMMR)/微卫星高度不稳定(MSI-H)和错配修复正常(pMMR)/微卫星稳定(MSS)两种亚型。前者因高突变负荷产生大量新抗原，对PD-1/PD-L1抑制剂敏感；后者则因TME中效应T细胞缺乏而难以响应免疫治疗。

致癌KRAS信号塑造CRC免疫微环境

KRAS突变通过多重机制调控免疫微环境：

1. 促进MDSC(髓系来源抑制细胞)募集

2. 诱导T细胞凋亡

3. 上调PD-L1表达

4. 抑制抗原呈递功能

   在CT26小鼠模型中，KRAS^G12D敲除可显著增加CD8⁺T细胞浸润。

KRAS抑制剂联合ICB的进展

临床前研究显示，KRAS^G12C抑制剂sotorasib可重塑TME：

• 降低MDSC比例

• 增强T细胞活性

• 提高PD-1抗体疗效

  在iKAP小鼠模型中，KRAS^G12D失活导致TME中免疫抑制性细胞减少50%。

靶向KRAS突变新抗原的免疫治疗

创新策略聚焦KRAS突变肽段：

1. 多肽疫苗：针对G12D突变设计的疫苗已进入Ⅰ期临床

2. TCR-T细胞：筛选到可识别KRAS^G12V-HLA-C*08:02复合物的TCR

3. 双特异性抗体：同时靶向CD3和KRAS突变表位

挑战与展望

当前面临的主要挑战包括：

• KRAS突变亚型的异质性

• MHC等位基因限制性

• 联合治疗毒性管理

  未来需开发更精准的生物标志物，并探索表观遗传调控等新机制。