SNX10通过调控LAMP2A/CMA通路抑制肝癌进展的分子机制及miR-30d负向调控作用研究

本研究揭示了SNX10在肝细胞癌(HCC)中的肿瘤抑制功能及其调控机制。研究人员通过临床样本分析、动物模型和细胞实验证实，SNX10通过负向调控溶酶体相关膜蛋白2A(LAMP2A)抑制分子伴侣介导的自噬(CMA)，从而稳定p21和IκBα等抑癌蛋白，并抑制NF-κB信号通路激活。研究发现miR-30d通过靶向SNX10 mRNA促进肝癌进展，为HCC诊断和治疗提供了新靶点。

　　

肝细胞癌(HCC)是全球癌症相关死亡的第三大原因，其诊断时往往已处于晚期，治疗效果不佳。尽管近年来在治疗手段上有所进展，但HCC的五年生存率仍然很低，亟需深入理解其分子机制以开发新的治疗策略。SNX10作为分选连接蛋白家族成员，在多种癌症中表现出抑癌作用，但其在HCC中的具体功能和调控机制尚不清楚。

墨西哥国立理工学院的研究团队在《Biochimie》发表的研究中，系统阐明了SNX10在HCC中的肿瘤抑制功能及其分子机制。研究人员首先通过TCGA和GTEx数据库分析发现HCC患者肿瘤组织中SNX10表达显著降低，且低表达与患者不良预后相关。随后利用化学诱导的大鼠肝癌模型和多种HCC细胞系，证实SNX10表达缺失与肿瘤进展密切相关。

研究采用的主要技术包括：临床样本生物信息学分析（TCGA和GTEx数据库）、大鼠化学致癌模型、细胞增殖/迁移/侵袭实验（Alamar Blue和Transwell）、蛋白质印迹（Western blot）和实时定量PCR（qRT-PCR）、miRNA靶向预测和功能验证、以及小鼠异种移植模型等。

3.1 SNX10在HCC中表达降低

临床数据分析显示HCC肿瘤组织SNX10 mRNA水平显著低于正常组织，且低表达患者生存期更短。大鼠肝癌模型和细胞实验证实，具有间质特征的HCC细胞（SNU387/SNU423）SNX10表达显著低于上皮特征细胞（HepG2/Hep3B），提示SNX10下调与肿瘤进展相关。

3.2 SNX10与LAMP2A蛋白水平呈负相关

在肝癌组织和细胞系中均观察到SNX10与LAMP2A的负相关性。值得注意的是，SNX10高表达的细胞中抑癌蛋白IκBα水平较高，而p21和p53的表达与SNX10无显著相关性。

3.3 SNX10负调控LAMP2A并正调控IκBα和p21蛋白

SNX10敲低实验显示，SNX10通过转录后机制抑制LAMP2A蛋白表达，但不影响其mRNA水平。同时发现SNX10可稳定p21和IκBα蛋白水平，并抑制NF-κB靶基因（BCL-2、DKK1和AFP）的转录激活。

3.4 SNX10在体外和体内发挥抑癌作用

功能实验证实SNX10敲低促进HCC细胞增殖、迁移和侵袭。小鼠异种移植模型显示SNX10敲低细胞形成更大、更重的肿瘤，证实其体内抑癌功能。

3.5 miR-30d负向调控SNX10

生物信息学预测和实验验证发现miR-30d可直接靶向SNX10 mRNA。在HCC细胞中过表达miR-30d可显著降低SNX10 mRNA和蛋白水平，揭示了SNX10在HCC中被抑制的分子机制。

该研究首次系统阐明了SNX10在HCC中的抑癌机制：通过负调控LAMP2A/CMA通路稳定IκBα和p21等抑癌蛋白，抑制NF-κB信号激活和肿瘤恶性表型。同时发现miR-30d通过靶向SNX10促进肝癌进展，为HCC诊断提供了新的分子标志物，并为开发靶向SNX10/CMA通路的治疗策略奠定了理论基础。研究结果不仅深化了对HCC发生发展机制的理解，也为其他CMA相关癌症的研究提供了新思路。