综述：细胞因子作为神经调节剂：来自人类和非人灵长类实验研究的启示

这篇综述系统阐述了细胞因子（cytokines）超越免疫信号传导的神经调节功能，重点解析了其对神经递质系统（如GABAA、NMDA受体）、突触可塑性及神经网络动态的影响机制。通过人类和非人灵长类免疫挑战实验（如IFN-α、LPS），揭示了炎症通过多巴胺能/谷氨酸能失调诱发跨诊断症状（transdiagnostic symptoms）的神经生物学基础，为炎症相关精神疾病（如抑郁症、精神分裂症）的精准治疗提供了新视角。

　　

细胞因子作为神经调节剂：实验证据与机制解析

引言

传统认知中，细胞因子是免疫系统的信使分子，但最新研究表明它们还是关键的神经调节剂。这些分子通过广泛分布于中枢神经系统（CNS）的受体，调控神经元兴奋性、突触重塑及网络稳定性，从而影响认知、动机和情绪。例如，IL-17A可直接增强人类感觉神经元兴奋性，而IL-17E（IL-25）通过脑区特异性受体分布调节神经活动。这种双向作用在健康状态和感染期间均存在，提示细胞因子是大脑功能的基础调节者。

细胞因子的CNS来源与调控

CNS内的细胞因子由小胶质细胞、星形胶质细胞、神经元、血脑屏障内皮细胞等多类细胞分泌。单细胞转录组学显示，不同脑区细胞对细胞因子的响应具有高度异质性。例如，小胶质细胞是主要的促炎因子（如IL-1β、TNF-α）生产者，而神经元在应激状态下可分泌IL-6和TGF-β。颅骨骨髓和脉络丛等非传统免疫组织也参与神经免疫信号的动态平衡。

受体分布与信号转导

细胞因子受体家族（如I型/II型受体、TNF超家族）的脑区特异性分布决定了神经环路的炎症敏感性。前额叶皮层和海马高表达IL-6R和CSF1R，与情绪和认知功能相关；基底节区富集IFNGR1，可能影响运动控制。这种分布模式与精神疾病的网络病理模型高度吻合，例如补体介导的突触修剪异常在精神分裂症中扮演关键角色。

神经调节机制的三重维度

1. 离子通道调控：IL-1β通过降低钠通道（Na⁺）激活阈值增强神经元兴奋性，而TNF-α抑制电压门控钙通道（VGCC），减少突触前Ca²⁺内流。这种失衡可能导致抑郁症患者的皮层-边缘系统功能紊乱。

2. 神经递质重塑：促炎因子（如IL-6、TNF-α）下调酪氨酸羟化酶，减少纹状体多巴胺合成，诱发快感缺失（anhedonia）。同时，IL-1β增强5-羟色胺转运体（SERT）活性，导致突触间隙5-HT耗竭——这正是SSRI类药物对炎症性抑郁有效的机制。

3. 突触可塑性干预：低浓度IL-1β促进长时程增强（LTP），但过量时诱发长时程抑制（LTD）。TNF-α则通过AMPA受体内化调控稳态性突触缩放，这种机制在癫痫和多发性硬化中尤为突出。

人类与灵长类实验的启示

免疫挑战模型（如IFN-α治疗、LPS注射）精确模拟了炎症对行为的影响：

• 动机缺陷：PET显示IFN-α降低纹状体[¹¹C]raclopride结合率，对应猴模型中的多巴胺释放减少和奖赏行为减退。

• 认知障碍：LPS诱发前额叶葡萄糖代谢降低，EEG检测到θ波功率下降，与执行功能受损相关。

• 情绪失调：fMRI证实炎症增强杏仁核对负性刺激的反应，而抗TNF-α治疗可逆转这种过度激活。

临床转化与未来方向

细胞因子驱动的神经功能障碍是跨诊断症状（如疲劳、认知迟缓）的共同基质。针对炎症亚型的精准干预策略包括：

• 药理手段：TNF-α拮抗剂（如英夫利昔单抗）对高CRP抑郁症患者显示特异性疗效；

• 非药物干预：迷走神经刺激通过α7nAChR抑制小胶质细胞活化；

• 计算模型：整合多组学数据的"虚拟脑"平台可预测个体化免疫-神经响应。

待解科学问题

领域内亟待突破三大瓶颈：细胞类型特异性响应机制（如少突胶质细胞对IL-33的反应）、慢性炎症的神经累积效应（尤其老龄化中的"炎症衰老"），以及如何平衡抗炎治疗与神经营养需求。未来研究需结合空间转录组和活体成像技术，绘制细胞因子动态作用图谱，最终实现从机制到临床的转化突破。