抗NMDA受体脑炎与精神分裂症患者脑代谢物水平的纵向病例对照研究：揭示谷氨酸能神经传递与神经炎症的病理机制

推荐：本研究通过24个月纵向病例对照设计，采用单体素磁共振波谱(1H-MRS)技术，首次系统比较抗NMDA受体(NMDAR)脑炎恢复期患者、精神分裂症患者与健康对照者在左背内侧前额叶(dmPF)和内侧颞叶(mTL)的谷氨酸能代谢物水平。发现抗NMDAR脑炎患者存在持续性左dmPF区低谷氨酸状态(Cohen's d=-0.87)，且与精神分裂症患者共同表现出肌醇(mI)升高(d=0.91-1.07)，提示两种疾病共享神经炎症机制，为理解NMDAR功能低下假说提供新证据。

　　

在神经精神疾病研究领域，抗NMDA受体(NMDAR)脑炎因其独特的病理机制备受关注。这种由自身抗体攻击NMDAR GluN1亚基引发的疾病，临床表现常与精神分裂症难以区分，甚至被称为"人类NMDAR功能低下的天然模型"。然而，这两种疾病在脑代谢层面的异同始终是未解之谜。更关键的是，抗NMDAR脑炎急性期后的神经生物学改变是否持续存在？这些改变能否解释其与精神分裂症的临床相似性？这些问题对理解两种疾病的共病机制至关重要。

巴塞罗那医院诊所的研究团队在《Biological Psychiatry》发表了一项开创性研究。他们采用纵向病例对照设计，结合单体素磁共振波谱(1H-MRS)技术，首次系统比较了32名抗NMDAR脑炎恢复期患者、27名精神分裂症患者和36名健康对照者在左背内侧前额叶(dmPF)和内侧颞叶(mTL)的代谢物水平。研究历时24个月，通过5次随访评估，重点关注谷氨酸(Glutamate)、谷氨酸+谷氨酰胺(Glx)、肌醇(mI)和N-乙酰天冬氨酸(tNAA)等关键代谢物。

研究方法上，团队采用严格的质量控制标准：使用3T Siemens扫描仪获取PRESS序列数据(TE=30ms, TR=3000ms)，通过LCModel软件定量代谢物浓度，排除FWHM>10Hz或SNR<10的频谱。统计采用多水平线性混合模型(LMMs)，控制年龄、性别、扫描仪型号和灰质比例等混杂因素。

主要发现：

1. 谷氨酸能异常：抗NMDAR脑炎组左dmPF区谷氨酸和Glx水平显著低于精神分裂症组(d=-0.87/-0.80)和健康组(d=-0.73/-0.71)，首次证实该疾病恢复期存在持续性低谷氨酸状态。

2. 神经炎症标志：抗NMDAR脑炎与精神分裂症患者均显示dmPF区mI升高(d=0.91/1.07)，提示两种疾病共享神经炎症过程。

3. 时间稳定性：代谢异常在24个月随访中保持稳定，与临床症状改善无关，表明这些改变可能是疾病"瘢痕"而非状态标志物。

4. 区域特异性：代谢改变仅见于dmPF而非mTL区，挑战了抗NMDAR脑炎主要累及颞叶的传统认知。

讨论与意义

这项研究首次绘制了抗NMDAR脑炎恢复期的脑代谢图谱，揭示其与精神分裂症既相似又独特的神经生物学特征。dmPF区的低谷氨酸状态可能反映NMDAR抗体导致的突触可塑性长期损伤，而mI升高则提示持续存在的神经炎症——这两种机制共同构成"双hit假说"，解释为何免疫治疗后的患者仍残留症状。

特别值得注意的是，代谢异常与临床症状的分离现象暗示，现有评估工具可能无法捕捉到潜在的神经生物学改变。这为开发新的生物标志物提供了方向。从转化医学角度看，该研究支持抗NMDAR脑炎作为研究精神分裂症谷氨酸假说的理想模型，同时提示针对谷氨酸能系统和神经炎症的双靶点治疗策略可能对两种疾病均有获益。

研究也存在若干局限：mTL区数据因磁敏感伪影可能低估真实效应；24个月随访或不足以观察代谢完全正常化；急性期数据的缺乏使无法描绘代谢变化的动态轨迹。未来研究可结合FDG-PET等多模态影像，或通过动物模型追踪疾病全过程的代谢演变。