尼古丁通过破坏缰核-被盖背核胆碱能通路对腹侧被盖区的调控增强食物奖赏动机效价

本研究揭示了长期尼古丁暴露通过破坏外侧缰核(LHb)对中脑被盖背核(LDT)胆碱能神经元投射至腹侧被盖区(VTA)通路的调控，导致多巴胺(DA)神经元功能异常，从而增强对食物奖赏的动机驱动。研究人员运用化学遗传学、光遗传学等技术，发现增强LDTACh→VTA通路或LHb→LDT投射可逆转该效应，为理解尼古丁成瘾伴随的动机障碍提供了新机制。

　　

烟草依赖是全球公共卫生的重要挑战，尼古丁作为其主要成瘾成分，除已知的强化效应外，对自然奖赏动机的长期影响机制尚不明确。既往研究多聚焦于尼古丁对药物寻求行为的作用，而其对非药物奖赏（如食物）动机调控的神经环路机制存在显著知识空白。这一科学问题的破解，不仅关乎成瘾行为的本质理解，更对吸烟者伴随的代谢异常、冲动行为等共病具有临床意义。

法国国家健康与医学研究院（INSERM）的研究团队在《Biological Psychiatry》发表的研究，通过整合行为学、化学遗传学操控、离体脑片电生理和在体单细胞记录等技术，结合高分辨率阵列断层扫描，系统揭示了尼古丁通过破坏"缰核-被盖背核-腹侧被盖区"（LHb-LDT^ACh→VTA）神经环路拓扑控制，导致食物奖赏动机异常增强的机制。研究采用雄性小鼠6周慢性尼古丁饮水模型，通过操作性条件反射实验评估动机变化，并运用逆行病毒追踪技术实现特定神经环路的精准调控。

慢性尼古丁暴露增加对食物奖赏的动机驱动
通过渐进比率（progressive ratio）行为范式发现，尼古丁处理组小鼠表现出更高的断点值（breakpoint）和主动杠杆按压次数，但自由摄食量反而减少，表明其增强的是动机驱动而非享乐价值。行为模式分析显示，尼古丁缩短了行为发作间期（between-bout interval），提示动机持续性增强。

慢性尼古丁改变中脑DA神经元的胆碱能敏感性
离体电生理记录显示，尼古丁处理组VTA DA神经元对尼古丁刺激的反应减弱，总电荷转移量降低。引人注目的是，毒蕈碱（muscarine）对AMPA反应的调控发生逆转：在对照组增强反应，而在尼古丁组抑制反应。进一步分析发现，尼古丁增强了谷氨酸能突触前释放概率（表现为配对脉冲比降低）和突触后AMPA/NMDA受体比值，但选择性作用于胆碱能而非GABA能或谷氨酸能LDT^→VTA投射。

调控LDT胆碱能张力可恢复动机平衡
化学遗传学激活LDT^ACh→VTA通路能完全逆转尼古丁诱导的动机亢进，使断点值恢复正常；相反，抑制该通路则加剧动机驱动。在体电生理证实，这种操控可校正尼古丁导致的VTA DA神经元过度活跃。

慢性尼古丁引发LDT^ACh→VTA神经元的结构功能重塑
逆行标记显示，尼古丁处理组LDT胆碱能神经元自发性兴奋性突触后电流（sEPSC）频率降低，树突棘头直径分布左移，提示突触强度减弱。这种改变具有细胞类型特异性，未见于谷氨酸能或GABA能LDT神经元。

缰核突触可塑性缺陷是关键调控节点
阵列断层扫描发现，尼古丁使LHb与LDT^ACh→VTA神经元的突触连接减少48.6%，突触后AMPA/NMDA比值降低43.85%。光激活LHb^→LDT通路可恢复胆碱能神经元对刺激的响应概率，化学遗传学增强该投射同样能逆转动机异常。

这项研究首次阐明，慢性尼古丁通过破坏LHb对LDT^ACh→VTA通路的"自上而下"调控，导致胆碱能张力失衡，进而引发VTA DA神经元功能紊乱和动机障碍。这一发现不仅拓展了对尼古丁成瘾神经机制的认识，更揭示了非药物奖赏动机调控的共享通路，为理解吸烟者常见的冲动性进食等行为提供了新视角。特别值得注意的是，研究证实通过靶向LHb-LDT^ACh→VTA通路可双向调控动机状态，这为开发针对烟草依赖共病的精准干预策略奠定了理论基础。从转化医学角度看，该研究提示评估吸烟者非药物奖赏动机变化可能成为预测戒断后复吸风险的新指标。