μ阿片受体激活是NMDA受体拮抗剂缓解应激诱导行为障碍的关键机制

为解决(R,S)-氯胺酮抗抑郁作用机制争议，研究人员通过选择性μ阿片受体(MOR)拮抗剂MCAM，系统评估了(R,S)-氯胺酮及其代谢物与新型NMDAR拮抗剂FENM对MOR的直接激活效应。研究发现：(R,S)-氯胺酮及其对映体对MOR具有弱部分激动作用，而FENM几乎无活性；MCAM预处理可阻断(R,S)-氯胺酮的镇痛效应及其对恐惧条件反射(CFC)和强迫游泳实验(FST)行为异常的改善作用。值得注意的是，尽管FENM缺乏直接MOR活性，其抗应激效应同样依赖MOR激活。该研究发表于《Biological Psychiatry》，揭示NMDAR拮抗剂通过调节内源性阿片系统发挥抗应激作用的新机制。

　　

抑郁症治疗领域近年来最引人注目的突破莫过于(R,S)-氯胺酮的快速抗抑郁效应。这种N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR)通道阻滞剂能在单次亚麻醉剂量下产生持续数日的抗抑郁效果，其(S)-对映体艾司氯胺酮(Spravato?)已获批用于治疗抵抗性抑郁症。然而令人困惑的是，其他NMDAR拮抗剂如美金刚在临床试验中却未能展现一致的抗抑郁效果。更复杂的是，有证据显示(R,S)-氯胺酮还能作用于μ、δ和κ阿片受体，但关于阿片系统在其抗抑郁作用中的贡献一直存在激烈争议。

哥伦比亚大学欧文医学中心的研究团队在《Biological Psychiatry》发表的重要研究，通过精巧的实验设计解开了这个谜团。研究人员采用长效MOR选择性拮抗剂甲氧肉桂吗啡(MCAM)，系统评估了(R,S)-氯胺酮及其代谢物与新型NMDAR拮抗剂氟乙基去甲美金刚(FENM)对MOR的直接激活效应及其对应激诱导行为异常的改善作用。

研究主要采用四种关键技术方法：1)基于生物发光共振能量转移(BRET)的G蛋白激活实验评估化合物对MOR的直接激活效应；2)热板实验和甩尾实验检测镇痛作用；3)三电击情境恐惧条件反射(CFC)和强迫游泳实验(FST)评估应激行为；4)膜片钳电生理记录腹侧海马CA3区(vCA3)谷氨酸能神经元活动。

在"结果"部分，研究发现：(R,S)-氯胺酮及其对映体在MOR表现出弱部分激动作用部分显示，(S)-氯胺酮的效价较(R)-对映体高数倍，但在低放大检测系统中其内在效能仅约15%。值得注意的是，FENM在两种检测系统中均显示可忽略的MOR活性。

"抗痛效应"部分揭示关键发现：在30mg/kg行为有效剂量下，(R,S)-氯胺酮产生MOR依赖的镇痛作用，而等效剂量的FENM(20mg/kg)无此效应。MCAM预处理可完全阻断(R,S)-氯胺酮的镇痛作用，但不影响其麻醉样效应。

"应激后行为"部分显示：MCAM预处理阻断了(R,S)-氯胺酮和FENM在CFC后给药对FST第2天不动时间的改善作用。更令人惊讶的是，在"预防性效应"实验中，提前一周给药的(R,S)-氯胺酮和FENM对CFC诱导的恐惧记忆和行为绝望的预防作用同样被MCAM阻断。

电生理结果显示复杂图景：虽然(R,S)-氯胺酮降低vCA3区大振幅AMPA受体介导的爆发活动不依赖MOR，但MCAM处理增加了爆发细胞比例，提示部分MOR依赖性。

讨论部分提出突破性观点：虽然(R,S)-氯胺酮可直接弱激活MOR，但FENM几乎无此活性却表现出相同的MOR依赖性行为效应，强烈提示NMDAR拮抗剂通过调节内源性阿片系统间接激活MOR发挥抗应激作用。这一发现得到近期研究的支持——(R,S)-氯胺酮能增加前额叶皮层β-内啡肽水平，而抗β-内啡肽抗体可阻断其抗抑郁效应。

该研究的重要意义在于：首次系统证明NMDAR拮抗剂的抗应激效应需要MOR激活，但主要通过间接机制实现；为开发新型抗抑郁药提供了明确靶点——通过调节NMDAR-MOR相互作用通路；解决了长期存在的机制争议，为临床合理使用(R,S)-氯胺酮提供理论基础。研究还提示，不同NMDAR拮抗剂在应激模型中的效果差异可能源于其对内源性阿片系统调节能力的差异，这为开发更安全有效的快速起效抗抑郁药指明了方向。