新型三唑类杂化分子的细胞毒性潜力：针对癌症细胞系的计算机辅助设计与体外评估

研究人员针对癌症治疗药物开发需求，设计合成了一系列含1,2,4-三唑和1,3,4-噁二唑骨架的新型S-衍生物。通过WST-1法评估发现化合物4对A-549肺癌细胞(IC50=15.65±0.72 μM)和化合物5对HeLa宫颈癌细胞(IC50=24.90±0.62 μM)具有显著选择性毒性，同时保持HEK-293T正常细胞存活率>50%。结合分子对接和ADME/T计算，为开发靶向抗癌药物提供了新思路。

　　

癌症治疗领域长期面临化疗药物选择性差、毒副作用大的挑战。三唑类化合物因其独特的药理特性成为药物研发热点，但如何提高其对癌细胞的特异性杀伤仍是关键科学问题。近期发表在《Bioorganic Chemistry》的研究通过创新分子设计，为这一难题提供了潜在解决方案。

土耳其锡瓦斯库姆胡里耶特大学（Sivas Cumhuriyet University）和阿塞拜疆巴库国立大学（Baku State University）的联合团队采用组合化学策略，构建了25种含1,2,4-三唑(1,2,4-triazole)和1,3,4-噁二唑(1,3,4-oxadiazole)双杂环骨架的新型S-衍生物。研究运用Gaussian量子化学计算（B3LYP/HF/M062X方法，6-31++g(d,p)基组）、分子对接（针对PDB 2EWL/2OCJ宫颈癌靶点、4ZXT/5ZMA肺癌蛋白及4M0E乙酰胆碱酯酶）和ADME/T药代动力学预测等计算生物学方法，结合WST-1体外细胞毒性实验，系统评估了化合物的抗癌潜力。

合成方法

通过多步反应构建杂环骨架，关键步骤包括硫代酰胺中间体的杂环化和硫醇基团的烷基化。合成收率71%-97%，其中含长链烷基或吗啉取代基的化合物（如3、5、7号）收率较低，而含简单芳香环的衍生物（如4号）收率可达92%。

体外活性评估

WST-1实验显示：4号化合物对A-549肺癌细胞IC₅₀为15.65±0.72 μM，5号化合物对HeLa宫颈癌细胞IC₅₀为24.90±0.62 μM，两者在相同浓度下对HEK-293T正常肾细胞的存活率均>50%，展现优异的选择毒性。其他衍生物对AChE抑制活性较弱（IC₅₀=51.72-247.55 μM），提示其抗癌机制可能不依赖胆碱能通路。

计算化学分析

分子对接揭示4号化合物与肺癌靶点4ZXT的GLU762、ASP776形成强氢键；5号化合物则通过π-π堆积作用结合宫颈癌蛋白2EWL的TRP214残基。ADME/T预测表明多数化合物符合Lipinski五规则，4号和5号具有理想的血脑屏障穿透性和口服生物利用度。

这项研究通过"杂环杂交"策略成功获得具有肿瘤选择性的先导化合物，4号和5号分子的独特结构为后续优化提供了明确方向。特别值得注意的是，化合物对AChE的低抑制活性（相比抗癌活性高16-58倍）暗示其可能通过非胆碱能机制发挥作用，这为规避现有AChE抑制剂类抗癌药的毒副作用提供了新思路。研究建立的"计算设计-合成-活性评价"一体化研究模式，对加速抗肿瘤药物开发具有重要方法论意义。