综述：基于外泌体的纳米递送系统在帕金森病治疗中的最新进展

这篇综述系统阐述了外泌体（exosome）作为纳米载体在帕金森病（PD）治疗中的独特优势，包括其生物相容性、低免疫原性、跨越血脑屏障（BBB）的能力，以及通过工程化改造实现神经保护药物靶向递送的潜力。文章整合了PD的病理机制（如α-突触核蛋白（α-synuclein）聚集、线粒体功能障碍）与外泌体治疗策略的最新进展，同时指出规模化生产、精准递送和长期安全性等临床转化挑战。

　　

Abstract

帕金森病（PD）是一种以黑质多巴胺能神经元进行性丧失为特征的神经退行性疾病，其病理机制涉及氧化应激、线粒体功能障碍、α-突触核蛋白异常聚集及神经炎症等多重因素。传统疗法仅能缓解症状，而外泌体因其天然纳米尺度、跨越BBB的能力和可工程化改造的特性，成为递送神经保护药物的理想载体。研究表明，间充质干细胞（MSC）来源的外泌体可通过携带神经营养因子（如GDNF）或siRNA抑制α-synuclein聚集，在PD动物模型中显著改善运动功能。

Introduction

PD全球患者超1000万，随着老龄化加剧，疾病负担日益加重。其核心运动症状（运动迟缓、静止性震颤）与非运动症状（认知障碍、自主神经失调）与黑质多巴胺神经元丢失密切相关。近年研究发现，肠道菌群-脑轴（gut-brain axis）异常可能通过促进α-synuclein病理扩散加速PD进展。

Pathogenesis of PD

PD的发病机制呈现"多重打击"特点：遗传突变（如LRRK2、PARKIN）与环境毒素（如MPTP）共同触发线粒体复合物I功能缺陷，导致活性氧（ROS）堆积。异常折叠的α-synuclein形成路易小体（Lewy bodies），进一步阻碍泛素-蛋白酶体系统（UPS）和自噬-溶酶体通路，形成恶性循环。

Basic characteristics of exosomes

外泌体是直径30-150 nm的膜泡，通过内体途径分泌，携带母细胞特异的蛋白质（如CD9/CD63）、miRNA和脂质。其表面黏附分子（如LAMP2B）可经基因工程修饰，赋予脑靶向性。例如，RVG肽修饰的外泌体可特异性结合神经元乙酰胆碱受体，提高BBB穿透效率达3倍。

A new strategy for exosome-based treatment of PD

工程化外泌体通过以下策略增强疗效：

1. 载药优化：电穿孔法负载抗氧化酶（SOD2）或siRNA沉默SNCA基因；

2. 靶向修饰：表面表达脑微血管内皮细胞配体（如TfR抗体）；

3. 协同治疗：联合光热疗法促进药物在纹状体的释放。

Large-scale production and quality control

当前挑战包括：

• 规模化生产：3D生物反应器可使MSC外泌体产量提升20倍；

• 标准化：EV-TRACK指南建议采用纳米颗粒追踪分析（NTA）和Western blot（WB）双验证；

• 安全性：临床前研究显示，静脉注射外泌体未诱发全身免疫反应。

Summary and future outlook

初步临床试验显示，MSC外泌体可使PD患者UPDRS评分降低40%。未来需通过多组学分析优化外泌体"货物"组成，并开发微流控芯片实现个体化治疗。外泌体-基因编辑（如CRISPR-Cas9）联合疗法可能成为逆转神经元损伤的突破性策略。