铁螯合剂预处理通过抑制脂质过氧化改善离体猪肾静态冷保存效果及常温灌注代谢功能

为解决静态冷保存(SCS)导致的铁介导芬顿反应加剧脂质过氧化和移植物功能延迟(DGF)的问题，荷兰格罗宁根大学医学中心(UMCG)团队开展铁螯合剂地拉罗司(deferasirox)预处理研究。通过24小时SCS联合3小时常温机械灌注(NMP)模型，证实地拉罗司显著降低4-羟基壬烯醛(4HNE)蛋白加合物水平，改善葡萄糖代谢和肾小球完整性。该研究为器官保存中氧化损伤防控提供新策略。

　　

肾脏移植面临的核心挑战在于器官保存过程中的缺血再灌注损伤，其中静态冷保存(SCS)虽成本低廉但会引发铁离子介导的芬顿反应(Fe²⁺ + H₂O₂ → Fe³⁺ + •OH + OH^-)，导致脂质过氧化和铁死亡(ferroptosis)。这种损伤不仅影响移植物早期功能，还与长期存活率密切相关。荷兰格罗宁根大学医学中心(University Medical Center Groningen, UMCG)的研究团队通过创新性应用铁螯合剂，为这一临床难题提供了突破性解决方案。

研究采用屠宰场获取的雌性荷兰长白猪肾脏，建立24小时SCS联合3小时常温机械灌注(NMP)的离体模型。关键技术包括：1) 使用含60 μmol地拉罗司的UW液进行37°C初始灌注；2) 通过Western blot检测4HNE和GPx4蛋白表达；3) 血气分析监测葡萄糖/乳酸代谢；4) 组织学评估肾小球和肾小管结构完整性。

研究结果揭示：

1. 地拉罗司降低常温灌注期肾脏增重

   通过配对肾脏实验发现，处理组较对照组减重10%（p=0.0075），提示水肿减轻。血流动力学参数显示灌注60分钟后流量逐渐下降，但组间无显著差异。

2. 特异性抑制铁依赖性脂质过氧化

   Western blot显示地拉罗司组4HNE-蛋白加合物在SCS后即降低36%（p=0.0115），至NMP 180分钟仍保持52%降幅（p=0.0006）。值得注意的是，抗氧化酶GPx4表达量未受影响，证实保护作用源于铁螯合而非抗氧化系统激活。

3. 改善能量代谢与糖异生功能

   处理组NMP期间葡萄糖水平提升39%（180分钟，p=0.0003），葡萄糖/乳酸比值持续增高，反映氧化磷酸化增强。ATP水平虽呈上升趋势但未达统计学差异，提示能量代谢未受负面影响。

4. 组织结构保护效应

   组织学分析显示处理组肾小球簇面积保留更佳（p=0.0209），肾小管扩张指数降低6.8%（p=0.045）。典型H&E染色显示处理组鲍曼氏囊空间缩小，肾小管上皮完整性改善。

这项发表于《Biomedicine》的研究具有多重意义：首先，证实铁离子在冷诱导损伤中的核心作用，为临床引入铁螯合剂作为保存液添加剂提供理论依据；其次，通过葡萄糖代谢改善证明铁螯合可维持线粒体功能，这对抗拒反应防控具有潜在价值；最后，研究采用的离体模型成功模拟临床长时间冷缺血场景，转化医学价值显著。值得注意的是，地拉罗司的短暂铁螯合作用（仅初期显著降低Fe²⁺）即产生持续保护，提示冷保存早期的氧化应激爆发是关键干预窗口。未来研究可探索铁螯合剂与其他抗氧化剂的协同效应，或将其应用于边缘供肾的修复性灌注策略中。