CDK9 PROTAC THAL-SNS-032脂质体递送系统增强乳腺癌细胞系抗肿瘤活性的机制研究

为解决肺部疾病治疗中大分子药物递送效率低、系统性副作用大的问题，研究人员聚焦蛋白质/核酸的肺部递送技术，系统综述了聚合物载体、脂质体等纳米材料的合成策略与控释机制，指出CDK9 PROTAC等靶向降解技术可显著提升乳腺癌治疗效果，为开发非侵入性基因疗法提供新思路。

　　

肺部疾病是全球致残率最高的健康威胁之一，仅美国就有3400万患者饱受哮喘、慢性阻塞性肺病（COPD）和肺癌等疾病困扰。虽然小分子吸入药物对部分病症有效，但严重哮喘、肺纤维化等疾病亟需大分子药物（如抗体、mRNA）的精准递送。遗憾的是，过去30年仅有一种吸入式蛋白药物Pulmozyme^?获批上市，而胰岛素吸入制剂Exubera^?和Afrezza^?更因引发肺癌风险被迫退市。这暴露出大分子肺部递送面临三大挑战：药物在封装递送过程中的稳定性、肺泡巨噬细胞的清除机制以及载体的生物安全性。

研究人员在《Biomedicine》发表的综述系统梳理了突破这些瓶颈的技术路径。通过分析脂质体、外泌体等纳米载体材料，比较喷雾干燥与微流控等颗粒制备技术，重点探讨了粒径1-5μm的颗粒在气道沉积的动力学规律。研究特别指出，聚乙二醇（PEG）修饰能显著提升载体稳定性，而pH响应型聚合物可实现肺泡部位的智能控释。

在呼吸系统解剖部分，研究强调三级支气管到肺泡的表面积达140m²，为药物吸收创造理想条件，但黏膜纤毛的清除作用要求载体具备至少4小时的滞留能力。聚合物载体章节显示，壳聚糖通过正电荷促进细胞摄取，而聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）能延缓蛋白降解达72小时。

纳米颗粒制备技术方面，研究对比了双乳液法与超临界流体技术的优劣，指出后者能更好保持mRNA活性。刺激响应控释策略中，近红外光触发金纳米棒释放siRNA的方案使肺癌模型抑瘤率提升3倍。

结论部分提出，CDK9蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）THAL-SNS-032经脂质体包裹后，其乳腺癌细胞杀伤效率较游离药物提高60%。这种靶向递送策略可推广至抗体偶联药物（ADC），通过降低静脉给药剂量来减轻肝肾毒性。尽管目前尚无吸入式基因药物上市，但经修饰的mRNA-LNP（脂质纳米粒）制剂已进入囊性纤维化临床试验，标志着该领域即将迎来突破性进展。