靶向三叉神经节的α6GABAA受体正向变构调节剂：一项跨性别预防和终止慢性眶周异常性疼痛及头痛的机制与临床前比较研究

本研究针对慢性眶周异常性疼痛和头痛的临床难题，开发了靶向三叉神经节α6GABAA受体的正向变构调节剂（PAMs）。通过跨性别机制研究和临床前比较实验，证实该策略可有效预防和终止疼痛发作，为开发非阿片类镇痛药物提供了新靶点。

　　

在肿瘤治疗领域，肉瘤因其复杂的异质性和缺乏有效治疗手段被称为"孤儿癌症"。这类起源于间叶组织的恶性肿瘤包含70多种亚型，传统化疗对多数患者效果有限，而靶向治疗仅适用于特定基因突变人群。更棘手的是，现有模型难以模拟肿瘤微环境(TME)的复杂性——患者来源的异种移植(PDX)成本高昂，二维细胞培养则丢失了关键的细胞间相互作用。这种"模型困境"严重阻碍了肉瘤精准医疗的发展。

针对这一挑战，国家纳米科学中心的Hai Wang团队与湖南肿瘤医院合作，在《Biomedicine》发表了突破性研究。研究人员创新性地采用组织块培养法（非单细胞消化），仅用两周时间就构建了包含44个类器官的软组织与骨肉瘤(STBS)生物库，涵盖8种亚型。通过整合单细胞测序(scRNA-seq)和药物敏感性测试，首次实现了对肉瘤免疫微环境和治疗反应的系统模拟。

关键技术包括：1）从手术标本直接制备100μm组织块进行三维培养；2）基于RNA-seq和全外显子测序(WES)的分子图谱验证；3）建立嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)共培养体系评估免疫治疗效果。研究团队从湖南癌症医院和国家癌症中心获取临床样本，所有操作均通过伦理审查。

结果

STBS类器官生物库的建立

机械法处理的肿瘤组织块成功保留了原始TME结构，培养成功率高达78%。组织学分析显示类器官与亲本肿瘤具有高度一致性，包括罕见的巨细胞骨肿瘤(GCTB)特征性多核细胞。

分子特征保真度验证

全外显子测序揭示类器官平均保留92%的体细胞突变，尤文肉瘤(ES)类器官特异性保持EWSR1-FLI1融合基因。单细胞转录组证实其重现了肿瘤相关成纤维细胞(CAFs)和髓系细胞的异质性。

药物反应预测

针对脂肪肉瘤类器官的测试显示，CDK4/6抑制剂帕博西尼(palbociclit)的IC₅₀与患者临床反应显著相关(r=0.81, p<0.01)。值得注意的是，仅NTRK融合阳性类器官对TRK抑制剂拉罗替尼(larotrectinib)敏感。

免疫治疗平台开发

尽管类器官中T细胞浸润不足（占比<5%），但通过构建靶向B7-H3和HER2的CAR-T细胞，成功诱导了滑膜肉瘤(SS)类器官的凋亡（凋亡率68±7%）。

讨论与结论

该研究突破了传统肉瘤模型的局限性：组织块培养法较单细胞消化更完整保留TME组分；快速建立特性使其可用于新辅助治疗决策；CAR-T共培养体系填补了免疫治疗预测的空白。值得注意的是，不同亚型类器官对靶向药物的响应差异（如仅3/8骨肉瘤类器官对mTOR抑制剂敏感）印证了肉瘤的分子分型必要性。

局限性在于T细胞浸润不足可能低估免疫检查点抑制剂效果，且目前尚未纳入血管组分。未来通过类器官-免疫细胞共培养体系的优化，有望成为肉瘤个性化治疗的"临床前试验场"。这项研究为破解肉瘤异质性难题提供了创新工具，从基础研究到转化应用均具有重要价值。