乳酸代谢调控纳米系统协同铜死亡与铁死亡增强癌症免疫治疗

针对肝细胞癌(HCC)微波消融(MWA)治疗中热效应不足和肿瘤免疫抑制微环境的问题，研究人员开发了Au@PMO@DOX-Lac纳米复合材料。该材料通过金-二氧化硅界面分子热点和空心纳米结构限域效应增强微波热效应，结合乳糖酸靶向修饰和阿霉素(DOX)化疗，显著提升肿瘤消融效果，并促进细胞毒性T细胞增殖、调节性T细胞减少及巨噬细胞向M1型极化，为HCC治疗提供了新型协同治疗策略。

　　

肝细胞癌(HCC)作为全球癌症相关死亡的主要原因之一，其治疗面临两大难题：传统手术切除受限于肝功能损伤，而新兴的微波消融(MWA)技术又存在热效应范围有限和术后免疫抑制微环境形成的缺陷。这种免疫抑制表现为M2型巨噬细胞浸润和调节性T细胞聚集，反而可能加速肿瘤复发。更棘手的是，现有纳米增强材料或存在毒性风险，或难以精确控制热效应。针对这些临床痛点，第一附属医院（The First Affiliated Hospital）的研究团队创新性地设计出多功能纳米复合材料Au@PMO@DOX-Lac，相关成果发表在《Biomaterials》上。

研究采用三大关键技术：通过原位还原法构建金核-介孔有机硅(PMO)蛋黄壳结构，利用紫外-可见光谱(UV-Vis)和透射电镜(TEM)表征纳米颗粒形貌；乳糖酸(Lac)靶向修饰增强肝癌细胞摄取；建立HCC小鼠模型评估微波热效应与免疫调节功能。实验特别关注了纳米材料在2.45GHz微波下的升温曲线及肿瘤微环境免疫细胞亚群变化。

【纳米颗粒全面表征】透射电镜显示，延长反应时间可使金纳米颗粒从多边形转变为规则球形，紫外吸收峰发生蓝移。X射线衍射(XRD)证实金晶体面间距为0.235nm，对应Au(111)晶面。氮气吸附测试显示PMO具有4.3nm介孔和785m²/g比表面积，阿霉素载药量达18.7%。

【微波热效应增强机制】该纳米系统通过三重机制提升热效率：金-二氧化硅界面极化产生分子热点、空心结构延长微波反射路径、介孔限域效应促进离子碰撞。实验证明在2W/cm²微波功率下，Au@PMO溶液5分钟内升温至56°C，较生理盐水高29°C。

【免疫微环境重塑】治疗后肿瘤组织CD8⁺T细胞比例增加2.3倍，调节性T细胞下降61%。流式细胞术显示巨噬细胞M1/M2比值从0.42提升至2.15，白细胞介素-12(IL-12)分泌量增加4倍，而转化生长因子-β(TGF-β)水平降低72%。

【协同治疗效果】联合治疗组肿瘤完全消融率达83%，较单纯MWA组提高45%。肺转移结节数减少87%，生存期延长2.3倍。免疫组化显示肿瘤组织铜离子转运蛋白(CTR1)和铁蛋白重链(FTH1)表达显著下调，提示铜死亡(cuproptosis)与铁死亡(ferroptosis)通路被激活。

这项研究突破性地将纳米材料物理特性与免疫调控功能相结合：金纳米核增强微波热转化效率，PMO载体实现药物控释，而乳酸代谢调控则巧妙破解了肿瘤免疫抑制。特别值得注意的是，材料通过下调谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)和铁氧还蛋白1(FDX1)，同步诱导铜/铁死亡通路，这种双死亡机制为肿瘤免疫治疗提供了新思路。临床转化方面，该纳米系统在降低微波功率要求(仅需常规60%功率)的同时提升疗效，对合并肝硬化的HCC患者更具安全性优势。未来研究可进一步探索材料在微波辅助免疫检查点阻断治疗中的协同潜力。