靶向乳酸代谢协同激活铜死亡和铁死亡的新型纳米系统增强胶质母细胞瘤免疫治疗

为解决肿瘤治疗中铜死亡(cuproptosis)和铁死亡(ferroptosis)协同效应受限的难题，上海交通大学医学院研究人员开发了负载MCT4抑制剂syrosingopine的纳米递送系统Syr@mPDA@CP。该研究通过调控乳酸代谢实现FTH1铁释放和ATP7B铜转运抑制，同步提升细胞内Cu2+/Fe2+浓度，首次建立乳酸代谢-金属离子死亡轴，为肿瘤免疫治疗提供新策略。

　　

在肿瘤治疗领域，铜死亡(cuproptosis)和铁死亡(ferroptosis)作为两种新型程序性细胞死亡方式备受关注。铜死亡由过量铜离子诱导线粒体脂酰化蛋白聚集导致，而铁死亡则与铁依赖性脂质过氧化密切相关。尽管两者协同应用可产生"1+1>2"的抗肿瘤效果，但细胞内铜/铁浓度不足、肿瘤微环境(TME)的免疫抑制特性以及细胞自身的氧化还原平衡机制，严重制约了其治疗效果。传统策略聚焦于谷胱甘肽(GSH)耗竭，但细胞强大的代偿能力使该方案收效有限。

上海交通大学医学院的研究团队另辟蹊径，发现乳酸代谢可能是连接两种死亡途径的关键枢纽。通过生物信息学分析，他们观察到乳腺癌患者中乳酸转运蛋白MCT4与铜死亡标志物DLAT、铁死亡相关蛋白FTH1/GPX4存在显著相关性。这一发现促使他们构建了创新性的纳米递送系统Syr@mPDA@CP——以介孔聚多巴胺(mPDA)为载体，同时负载MCT4抑制剂syrosingopine(Syr)和过氧化铜(CP)。

研究团队采用纳米材料合成、分子生物学检测和动物模型验证等关键技术。通过透射电镜(TEM)和动态光散射(DLS)表征纳米颗粒形貌，利用Western blot和免疫荧光分析关键蛋白表达，建立原位胶质瘤小鼠模型评估治疗效果。

材料表征与药物释放

Syr@mPDA@CP呈现均匀的核壳结构，粒径约150nm。在酸性TME中，CP层分解释放Cu²⁺，同时Syr持续释放抑制MCT4功能，实现时空可控的药物递送。

乳酸代谢调控机制

Syr阻断乳酸外流导致细胞内乳酸堆积，引发双重效应：酸性环境促进铁蛋白FTH1解离释放Fe²⁺；抑制糖酵解降低ATP水平，使铜转运蛋白ATP7B失活。CP分解提供的Cu²⁺与内源性铁协同作用，产生羟基自由基(·OH)。

细胞死亡途径验证

实验显示该纳米系统可同时诱发典型的铜死亡特征（线粒体收缩、脂酰化蛋白聚集）和铁死亡标志（脂质过氧化、GPX4下调）。流式细胞术证实两种死亡途径贡献率分别达42.7%和38.3%。

免疫微环境重塑

在GL261胶质瘤模型中，治疗组肿瘤浸润CD8⁺T细胞增加3.2倍，M2型巨噬细胞比例下降67%。乳酸代谢调控有效逆转了TME的免疫抑制状态。

这项发表于《Biomedicine》的研究开创性地提出"乳酸代谢-金属离子死亡"协同调控范式。通过精准设计的多功能纳米系统，首次实现铜死亡与铁死亡的双重放大效应，同时克服了肿瘤免疫逃逸难题。该策略不仅为胶质母细胞瘤等难治性肿瘤提供新的治疗思路，更揭示了代谢重编程与金属离子稳态的深层关联，为开发联合治疗方案奠定理论基础。研究获得国家自然科学基金(32271387)和上海市科委项目(23ZR1465200)支持。