综述：首创药物木蝴蝶素A片剂治疗肝胆胃肠疾病：从临床前开发到临床研究

这篇综述系统梳理了天然黄酮类化合物木蝴蝶素A（OA）作为首创药物（first-in-class）的研发历程。文章聚焦OA通过调控凋亡、氧化应激、炎症等多通路（如NF-κB、Nrf2/HO-1）对肝癌（HCC）、肝纤维化、结肠炎等疾病的治疗潜力，特别探讨了其克服口服生物利用度低的药学策略及肠-肝轴（gut-liver axis）作用机制，为新型多靶点天然药物开发提供了重要参考。

　　

Abstract

木蝴蝶素A（Oroxylin A, OA）是从木蝴蝶（Oroxylum indicum）和黄芩（Scutellaria baicalensis）中提取的天然黄酮类化合物，现可通过化学合成获得。作为具有多药理作用（polypharmacology）的候选药物，OA目前正进行治疗肝细胞癌（HCC）的Ib/IIa期临床试验。

多器官保护作用

OA展现出对肝胆胃肠系统的广谱保护效应：

1. 肝脏疾病：通过抑制TGF-β/Smad通路改善肝纤维化；调节AMPK/ACC通路缓解脂肪肝；降低ALT/AST水平对抗肝损伤

2. 肠道疾病：通过调控NLRP3炎症小体减轻结肠炎；抑制Wnt/β-catenin通路延缓结直肠癌（CRC）进展

作用机制

OA的核心作用靶点网络包括：

• 凋亡相关：Bcl-2/Bax比值调节

• 氧化应激：激活Nrf2/HO-1通路

• 糖脂代谢：PPARγ/FASN信号调控

• 微生物调控：维持肠屏障完整性

药代动力学特征

口服OA呈现典型II相代谢特征：

1. 首过效应显著，生物利用度<5%

2. 经UGT1A介导的葡萄糖醛酸化

3. 存在肠肝循环（enterohepatic recycling）

4. 肠道菌群β-葡萄糖醛酸酶参与水解

制剂开发突破

为克服生物利用度障碍，研究者采用：

? 固体分散体技术提高溶出度

? 纳米晶体制剂延长循环时间

? 磷脂复合物增强肠道吸收

临床转化前景

现有数据显示：

• 在HCC患者中耐受性良好

• 与索拉非尼联用显示协同效应

• 通过调节肠-肝轴可能产生全身获益

该研究为天然产物多靶点药物开发提供了范式，其独特的肠-肝轴调控机制为代谢性疾病治疗开辟了新思路。