综述：通过模拟与理论探究RNA和蛋白质相变的分子及生物物理机制

这篇综述系统阐述了计算机模拟（如粗粒化/全原子分子动力学）与理论方法在解析生物分子凝聚体（Biomolecular condensates）形成机制中的突破性应用，重点揭示了π-π/阳离子-π相互作用、电荷模式及RNA调控（如长度/浓度依赖性再入相变）对相分离的分子调控规律，为神经退行性疾病（如阿尔茨海默症）的病理研究和人工设计可调谐合成凝聚体提供了新视角。

　　

引言

生物分子凝聚体作为无膜细胞器，通过相分离实现时空组织调控，其失调与阿尔茨海默症等神经退行性疾病密切相关。驱动相分离的关键作用力包括π-π、阳离子-π、电荷-电荷等弱多价相互作用，而RNA通过特异性/非特异性结合（如RGG重复序列）显著影响凝聚体稳定性。细胞环境（温度、pH、盐浓度）和翻译后修饰进一步动态调控相变过程。

粗粒化模拟解析蛋白质-RNA凝聚体相行为

粗粒化模型（如HPS、Mpipi、CALVADOS）通过单氨基酸残基简化，结合直接共存分子动力学，可高效预测序列依赖的相变行为。例如，Mpipi模型通过氨基酸对平均力势（PMFs）和蛋白质结构接触频率优化参数，准确复现实验观测的饱和浓度。新兴的RNA粗粒化模型（如考虑碱基配对）揭示了RNA二级结构（如G-四链体）对相分离的触发作用。最小化模型（如斑块粒子）则从软物质角度阐明支架蛋白的分子连接性对凝聚体稳定性的核心贡献。

化学基团与溶剂调控凝聚体生物物理特性

全原子模拟和亚残基分辨率模型揭示了侧链重排、离子效应（如Mg²⁺ vs Na⁺）的分子细节。例如，组蛋白H1与ProTα的凝聚体中，尽管单个带电残基接触寿命仅皮秒-纳秒级，宏观却表现为高粘度。多尺度模拟（如Martini 3模型）通过原子级结构引导粗粒化参数化，成功模拟了TDP-43等蛋白的相变过程。

RNA参数调控凝聚体稳定性的分子机制

RNA浓度驱动的再入相变源于“甜区”效应：适度RNA浓度最大化蛋白质-RNA相互作用焓增益，同时避免过量RNA排斥力 destabilization。RNA长度在复合凝聚体（如带正电IDP-RNA）中尤为关键，而长度多样性可降低界面自由能。动态实验与模拟联合揭示，RNA延迟添加可诱导三元体系（如Whi3蛋白）产生组分分层。

平衡与非平衡态下的材料特性

全原子模拟显示，精氨酸（Arg）比赖氨酸（Lys）更延长接触寿命，从而增加粘弹性。电荷分离程度越高，界面自由能密度越大。液-固转变（如FUS蛋白老化）通过β-片层积累实现，而高RNA浓度可延缓这一过程。

设计可调谐合成凝聚体

基于“分子语法”的序列工程已实现定制化材料特性（如粘度）。抗癌药物（如顺铂）通过阳离子-π作用选择性富集于MED1凝聚体。多相结构设计规则包括：组分化学计量比、相互作用网络拓扑（如斑块粒子模型揭示的支架-客户分子拓扑效应），以及两亲性蛋白质-RNA复合物自组装形成囊泡状结构。

结论与展望

整合多尺度模拟、数据驱动方法和理论模型，将推动从神经退行性疾病机制到合成生物学应用的突破。未来需聚焦非平衡过程（如主动运输）和超高复杂度体系（如染色质-RNA混合相）的模拟挑战。