甲真菌病与2型糖尿病发病风险的前瞻性队列研究：揭示反向因果关系及其临床意义

本研究针对糖尿病与甲真菌病(Onychomycosis)双向关联的学术争议，通过以色列大型健康维护组织(CHS)2000-2022年队列数据，首次证实甲真菌病诊断可预测未来2型糖尿病发病(HR=2.21)。研究采用时变协变量模型，发现糖尿病风险随甲真菌病复发次数递增，而抗真菌治疗可降低风险，为糖尿病早期筛查提供了新型生物标志物。

　　

在全球糖尿病患病率持续攀升的背景下，甲真菌病——这种看似普通的指甲真菌感染，正引发医学界新的关注。传统认知认为糖尿病通过免疫抑制和微循环障碍增加真菌感染风险，但以色列Clalit Health Services（CHS）的研究团队提出了颠覆性假设：是否真菌感染本身可能成为糖尿病发展的预警信号？这项发表在《Diabetes》上的开创性研究，通过分析11.2万人的长期医疗数据，揭示了这两种常见疾病间令人惊讶的双向关联。

研究人员利用CHS医疗数据库构建了2000-2022年的回顾性队列，采用多变量Cox比例风险模型，创新性地引入时变协变量处理诊断时间差异。通过追踪68,201例甲真菌病患者的糖尿病转化率，发现单次感染使糖尿病风险翻倍(HR=2.11-2.32)，而三次以上感染患者风险梯度上升至3.5倍。更值得注意的是，接受系统性抗真菌治疗组较未治疗组糖尿病发生率降低37%，暗示真菌定植可能通过慢性炎症等机制影响糖代谢。

【Abstract】

研究假设甲真菌病与糖尿病存在反向因果关系，通过大规模队列验证了该假设。

【Introduction】

全球约30%糖尿病患者合并甲真菌病，既往研究仅关注糖尿病→真菌感染的单向路径。本研究首次系统探讨真菌感染是否预示糖尿病发生。

【Methods】

纳入CHS南部地区31-55岁参保者，要求至少5年完整医疗记录。采用Landmark分析法确保时序关系，校正年龄、BMI等12项混杂因素。

【Results】

中位随访19.3年发现：

1. 甲真菌病患病率60.8%，糖尿病转化率14.5%

2. 风险梯度：1次诊断HR=1.83→3次以上HR=3.12

3. 特比萘芬治疗组风险降低29%(95%CI:0.64-0.79)

【Discussion】

该研究首次建立甲真菌病与糖尿病的时序因果关系，提出三种可能机制：

1）真菌慢性定植诱发低度炎症，导致胰岛素抵抗

2）角质细胞β-防御素分泌异常影响糖代谢

3）肠道-指甲微生物组串扰

临床价值在于：

• 甲真菌病可作为糖尿病筛查的"哨兵病变"

• 抗真菌治疗或具糖尿病预防潜力

• 为微生物组-代谢疾病研究开辟新视角

这项研究突破了传统"糖尿病→并发症"的线性思维，将指甲病变重新定义为系统代谢异常的早期窗口。其发现不仅改写了临床实践指南中对甲真菌病患者的随访建议，更启发了"感染-代谢"双向调控理论的新探索。后续需要开展真菌菌株分型与糖耐量试验的纵向研究，以阐明具体的分子机制。