综述：载脂蛋白翻译后修饰作为糖尿病相关心血管疾病生物标志物的全面综述

这篇综述系统阐述了载脂蛋白（Apo）翻译后修饰（PTMs）在2型糖尿病（T2D）及其心血管并发症（ASCVD）中的关键作用，重点探讨了糖基化、氧化、酰化等PTMs如何通过改变脂蛋白代谢功能促进动脉粥样硬化，并展望了质谱（MS）检测技术及靶向治疗策略的临床转化前景。

　　

引言

在2型糖尿病（T2D）患者中，动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的发病率较普通人群高2-4倍，占糖尿病相关死亡的80%。尽管现有降脂疗法有效，T2D患者的残余风险仍居高不下，亟需新型生物标志物。载脂蛋白（Apo）作为脂蛋白的核心组分，其翻译后修饰（PTMs）因能动态反映代谢环境变化而备受关注。

载脂蛋白在生理与病理代谢中的作用

载脂蛋白通过调控脂质转运、受体结合和酶活性维持脂蛋白稳态。T2D中，胰岛素抵抗引发一系列代谢紊乱：VLDL分泌增加、LDL受体（LDL-R）下调导致脂蛋白滞留，HDL功能受损。其中，载脂蛋白PTMs是驱动功能障碍的关键——例如氧化型LDL通过清道夫受体（SR-A1/CD36）被巨噬细胞吞噬形成泡沫细胞，而糖基化apoA-I会削弱HDL的抗炎能力。

糖尿病中关键的PTMs类型

糖基化与O-GlcNAc修饰：高血糖激活己糖胺通路，促使O-GlcNAc转移酶（OGT）过度修饰蛋白，与磷酸化竞争位点，干扰胰岛素信号通路（如IRS-1）。

酰化与乙酰化：脂酰化修饰（如K88位点棕榈酰化）影响apoA-I与HDL的结合，而组蛋白乙酰化与糖尿病视网膜病变相关。

氧化应激：活性氧（ROS）靶向甲硫氨酸、半胱氨酸等残基，促进氧化型LDL形成，加速血管炎症。

羧甲化：尿素代谢产生的异氰酸酯导致载脂蛋白羧甲化，与心血管死亡率显著相关。

糖化终产物（AGEs）：甲基乙二醛（MG）修饰apoB100生成小而密LDL，增强其致动脉粥样硬化性。

功能影响与临床证据

质谱分析揭示：

• 氧化apoA-I（M148）在T2D合并ASCVD患者中显著升高

• 羧甲化HDL可预测糖尿病肾病进展

• 截短型apoC-I（缺失N端TP）与更低甘油三酯相关

• 唾液酸化apoC-III₂/apoC-III₁比例异常与血脂紊乱相关

治疗前景

现有策略包括：抗氧化剂（如GKT137831抑制NADPH氧化酶）、AGEs抑制剂（吡哆胺）、靶向APOC3的反义寡核苷酸（volanesorsen）。减重手术可显著降低糖化apoB100水平，提示代谢干预对PTMs的调控潜力。

未来方向

开发多重质谱检测技术，整合PTMs图谱与遗传/代谢数据，将推动个体化风险评估。探索载脂蛋白PTMs的调控酶（如OGT）或成为逆转脂蛋白功能障碍的新靶点。