揭示cGAS-STING通路在DNA损伤与癌症免疫监视中的分子机制

本研究聚焦cGAS-STING通路在DNA损伤响应与先天免疫中的核心作用，系统阐述了该通路通过识别染色质关联性dsDNA片段激活抗肿瘤免疫的分子机制。研究人员发现DNA损伤传感器MRE11介导cGAS与染色质dsDNA结合，揭示了组蛋白酸性区域(AP)对cGAS活性的调控作用，为开发靶向STING通路的癌症免疫疗法提供了新思路。

　　

在癌症发生发展过程中，DNA损伤与免疫系统的交互作用日益受到关注。当细胞遭遇电离辐射、化疗药物或致癌基因激活时，累积的DNA损伤不仅会导致基因组不稳定，还会释放损伤相关分子模式(DAMPs)。这些"危险信号"如何被免疫系统精确识别？近年来，环鸟苷酸-腺苷酸合成酶-干扰素基因刺激因子(cGAS-STING)通路的发现为这一科学问题提供了重要解答。然而，该通路在染色质环境下的激活机制、肿瘤细胞的免疫逃逸策略等关键问题仍待阐明。

美国北卡罗来纳大学教堂山分校(University of North Carolina at Chapel Hill)的研究团队在《DNA Repair》发表综述，系统梳理了cGAS-STING通路在DNA损伤响应中的分子机制。研究采用生物信息学分析结合实验验证策略，通过CRISPR筛选、染色质免疫共沉淀(ChIP)、微核分离等技术，解析了cGAS与组蛋白H2A-H2B酸性区域(AP)的相互作用特征，并建立了DNA损伤条件下MRE11介导的cGAS激活模型。

【DNA Damage and Immune Sensing】

研究表明，多种DNA损伤源均可导致胞质双链DNA(dsDNA)的积累，这些异常DNA通过核膜破裂、微核(MN)形成或线粒体应激等途径进入胞质，被cGAS识别后触发I型干扰素反应。

【Importance of cGAS-STING pathway in cancer】

cGAS-STING通路通过清除损伤细胞、募集免疫细胞和抑制基因组不稳定细胞的增殖，在癌症起始和进展中发挥双重调控作用。STING蛋白作为内质网(ER)膜上的关键适配体，其激活可诱导强大的抗肿瘤免疫应答。

【cGAS Sensing of DNA Damage-Induced Cytosolic dsDNA】

DNA损伤后，cGAS对胞质dsDNA的识别具有环境依赖性。通过冷冻电镜和分子对接技术证实，cGAS与核小体AP区域的结合亲和力高于其与激动性dsDNA的结合，这种特性防止了自身免疫反应的发生。

【Mechanisms of cGAS Release and Activation】

在DNA损伤条件下，MRE11作为DNA损伤传感器，促进cGAS从染色质释放并激活其对dsDNA的识别能力。这一发现解释了为何某些化疗药物能特异性激活肿瘤免疫应答。

【Balancing Immunity and Tolerance】

研究揭示了自噬和ER应激对cGAS-STING通路的双向调控：一方面通过溶酶体降解限制过度炎症反应，另一方面通过ER相关降解(ERAD)维持通路活性，这种平衡对肿瘤免疫监视至关重要。

【cGAS/STING Activation for Cancer Therapy】

临床前研究显示，STING激动剂如DMXAA能显著诱导肿瘤消退，但临床试验中面临肿瘤微环境抑制、给药途径等挑战。新开发的非核苷酸类小分子激动剂和纳米递送系统展现出更好的应用前景。

该研究的重要意义在于：首次系统阐明了染色质环境对cGAS活性的调控机制，提出MRE11介导的cGAS释放是连接DNA损伤与先天免疫的关键环节；揭示了肿瘤细胞通过改变组蛋白修饰、破坏微核完整性等策略逃避免疫监视的分子基础；为开发靶向cGAS-STING通路的联合治疗策略提供了理论依据。特别是发现cGAS与核小体的相互作用特性，为设计选择性免疫调节药物开辟了新途径。研究人员指出，未来需要进一步探索不同肿瘤类型中cGAS激活的微环境特异性，以及如何克服肿瘤免疫抑制屏障等关键问题。