综述：探索肾脏疾病的新领域：利用新兴的生物标志物和治疗方法针对内皮功能障碍进行治疗

《Earth and Planetary Science Letters》：Unlocking new frontiers in kidney diseases: targeting endothelial dysfunction with emerging biomarkers and therapies

内皮素系统功能障碍与肾疾病进展密切相关，其影响包括血管收缩、炎症及氧化应激。本文系统综述了endoglin、periostin、fetuin-A等新型生物标志物在肾损伤评估中的潜力，并探讨ET受体拮抗剂、SGLT2抑制剂、mTOR调节剂等七类治疗策略的作用机制，为开发精准靶向治疗提供理论依据。

　　

摘要

肾脏疾病是一个全球性的健康问题，其发病率和死亡率正在上升。这些疾病的进展涉及多种病理机制，包括炎症、氧化应激、细胞凋亡、肾小球硬化、纤维化、肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）激活以及内皮功能障碍。内皮素（ET）系统在血管稳态中起着关键作用，其功能障碍与肾脏疾病密切相关。然而，目前识别出的内皮功能障碍生物标志物和治疗靶点仍然很少。在这篇综述中，我们探讨了新兴的生物标志物，如内皮素受体蛋白（endoglin）、periostin、fetuin-A、endocan、细胞角蛋白（CK）-18等，强调了它们的诊断和治疗潜力。识别这些生物标志物可能为临床前和临床环境中的有效肾脏疾病管理提供新的治疗策略。

引言

体内主要的血管收缩剂是ET，这是一种由内皮细胞（ECs）和肾细胞（包括上皮细胞和系膜细胞）产生的21氨基酸多肽。ET是调节肾脏生理功能的关键因素，影响肾小球滤过、肾脏灌注以及酸碱平衡、钠和水的平衡。¹ ET多肽有三种不同的异构体：ET-1、ET-2和ET-3。ET-1被认为是最强的血管收缩剂，并且是肾脏中唯一在蛋白质水平上起作用的。大多数ET-1由内皮细胞释放，而ET-2由肾脏和肠道产生，ET-3则由脑组织释放。这三种异构体都可以发挥旁分泌和自分泌作用。^[2],[3] 肾脏入球小动脉和出球小动脉的血管收缩以及血压升高是由ET引起的，ET主要由肾小球内的内皮细胞产生，并与ET受体A型（ET_A）结合。除了导致足细胞损伤和蛋白尿外，肾脏入球小动脉的长期血管收缩还会降低肾小球滤过率（GFR）。^[4],[5] 从更广泛的角度来看，ET功能障碍不仅仅是血管收缩介质ET-1与内皮源性血管扩张剂（一氧化氮；NO）之间的不平衡，还涉及血管张力的增加。白细胞招募和粘附到血管壁也是这一过程的结果，这是由于内皮细胞在促炎环境下产生更多的粘附分子所致。ET-1的产生增加和内皮源性NO的丢失都与内皮细胞激活有关，最终通过引发血管收缩、促炎和促动脉粥样硬化的表型而导致心血管和肾脏疾病。因此，ET_A被视为一个可能的治疗靶点，通过选择性抑制可以缓解这些疾病。⁶

在这篇综述中，我们展示了能够在各种肾脏疾病（包括急性肾损伤（AKI）、慢性肾脏疾病（CKD）、糖尿病肾病（DKD）、多囊肾病（PKD）和肾细胞癌（RCC）中有效评估内皮功能障碍的新兴生物标志物和治疗靶点。与内皮功能障碍相关的敏感和特异性生物标志物和靶点在临床前和临床环境中可能具有重要的治疗意义。因此，我们重点介绍了诸如内皮素受体蛋白（endoglin）、periostin、fetuin-A、endocan、CK-18、不对称二甲基精氨酸（ADMA）、E-选择素、凝集素样氧化低密度脂蛋白受体-1（LOX-1）、细胞间粘附分子1（ICAM-1）和血管细胞粘附分子1（VCAM-1）等新兴靶点。鉴于ET功能障碍在肾脏疾病中的作用，几种ET保护剂可以减少蛋白尿、氧化应激、炎症、肾小球肾炎和肾脏纤维化。这些药物类别包括选择性的ET_A拮抗剂、钠-葡萄糖共转运体（SGLT2）抑制剂、可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）刺激剂、转化生长因子-β（TGF-β）抑制剂、哺乳动物雷帕霉素靶点（mTOR）调节剂、apelin激动剂和基于miRNA的疗法。这篇综述强调了潜在的ET衍生生物标志物及其在治疗肾脏疾病中的靶点评估，为发现和开发有效管理肾脏疾病的新方法铺平了道路。

部分摘录

内皮素系统在肾脏疾病中的作用

内皮功能障碍表现为血管扩张能力受损、过度血管收缩、炎症、氧化应激增加以及NO生物活性降低。⁷ 内皮系统有许多重要方面，如下所述。

内皮细胞作为多种物质的响应靶点，例如脂质、细菌内毒素、炎症细胞因子（肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素（ILs）和各种微生物产物。

肾脏疾病中内皮功能障碍的新兴生物标志物

下面描述了肾脏疾病中内皮功能障碍的新兴生物标志物及其调节机制和信号通路（见图2和表1）。

肾脏疾病中内皮功能障碍的药物治疗

鉴于ET在肾脏疾病进展中的关键作用以及导致ET功能障碍的多种因素，目前正在研究几种具有ET保护作用的药物。这些药物类别包括选择性的ET_A拮抗剂、SGLT2抑制剂、sGC刺激剂、TGF-β抑制剂、mTOR调节剂、apelin激动剂和基于miRNA的疗法（见表2）。

结论性评论与展望

常用的评估肾脏功能的生物标志物，如肌酐、白蛋白和eGFR，往往无法准确反映肾脏疾病的早期阶段，从而延误了诊断，使得本可以从早期干预中受益的患者不得不接受更长时间的治疗。因此，迫切需要既敏感又特异性的生物标志物来评估与肾脏疾病相关的内皮功能障碍。

CRediT作者贡献声明

Rohan Bhadange：撰写初稿、数据整理、概念构思。Anil Bhanudas Gaikwad：撰写、审稿与编辑、监督、概念构思、资金获取。

致谢

A.B.G. 感谢印度政府科技部的Anusandhan国家研究基金会（ANRF）[前身为科学和工程研究委员会（SERB）]，在“科学卓越赋能与公平机会”计划（EEQ/2023/000014）下的财政支持。