综述：心脏纤维化中染色质可及性的动态景观变化

这篇综述系统阐述了（染色质可及性）动态变化在心脏纤维化中的作用机制，重点介绍了DNase-seq等检测技术，揭示了（组蛋白）共价修饰和（ATP依赖的染色质重塑复合物）CRCs非共价修饰的调控途径，并探讨了（TGF-β/SMAD）通路中（p300乙酰转移酶）和（H3K27me3去甲基化酶）UTX/KDM6B等关键靶点的治疗潜力。

　　

心脏纤维化中染色质可及性的动态调控

Abstract

心脏纤维化的特征在于心脏成纤维细胞（CFs）异常活化为肌成纤维细胞并过度分泌细胞外基质（ECM）蛋白。染色质可及性的动态变化通过调控顺式作用元件与反式作用因子的相互作用，影响纤维化相关基因表达。本文综述了染色质可及性检测技术，并探讨了染色质动力学与转录因子（TFs）在心脏纤维化调控中的作用。

Introduction

心脏纤维化是导致心功能衰竭的关键病理过程。染色质的基本单位核小体由147bp DNA缠绕组蛋白八聚体构成，包含(H3-H4)₂异源四聚体和两个H2A-H2B异源二聚体。染色质可分为转录活跃的常染色质和沉默的异染色质，其可及性动态转换调控基因表达。在纤维化进程中，促纤维化基因的激活和抑纤维化基因的沉默均与染色质可及性改变密切相关。

Methods for testing chromatin accessibility

DNase-seq技术通过检测DNase I超敏感位点绘制全基因组染色质开放图谱。ATAC-seq利用转座酶Tn5优先插入开放染色质区域的特点，具有单细胞分辨率优势。MNase-seq通过微球菌核酸酶消化紧密包装的染色质，可精确分析核小体定位。FAIRE-seq则基于开放染色质与酚抽提试剂的特异性结合进行检测。

Mechanisms of dynamic changes in chromatin accessibility

染色质可及性变化受两种机制调控：组蛋白共价修饰（如乙酰化/甲基化）和ATP依赖的染色质重塑复合物（CRCs）介导的非共价修饰。p300介导的组蛋白乙酰化可松弛染色质结构，而SWI/SNF等CRCs通过水解ATP改变核小体位置。在TGF-β刺激下，SMAD2/3/4复合物入核招募p300，导致促纤维化基因启动子区组蛋白乙酰化水平升高。

The role of altered chromatin accessibility in cardiac fibrosis

p300家族乙酰转移酶在心脏纤维化中起核心作用。TGF-β激活导致SMAD2/3磷酸化复合物与SMAD4结合入核，特异性结合胶原基因启动子并招募p300，通过增加H3K27ac水平促进染色质开放。UTX/KDM6B通过去除H3K27me3抑制标记激活纤维化基因，其活性受α-酮戊二酸代谢调控。抑制这些表观遗传调控因子可显著减轻纤维化表型。

Chromatin accessibility in cardiac fibrosis as a therapeutic target

靶向染色质调控的干预策略包括：抑制p300乙酰转移酶活性、调控α-酮戊二酸代谢影响UTX/KDM6B功能、使用BET抑制剂阻断乙酰化阅读蛋白识别等。动物模型证实，靶向这些表观遗传节点可逆转心脏纤维化进程。单细胞染色质可及性分析技术的突破，为开发细胞类型特异性治疗提供了新思路。

Concluding remarks

整合多组学数据和单细胞技术将更精确解析染色质动态与纤维化的因果关系。尽管目前多数机制研究仍局限于动物模型，但靶向染色质可及性的治疗策略已显示出转化潜力。未来需要开发更特异的表观遗传干预工具，并探索不同纤维化亚型的特征性染色质特征。