ZNF207-PRDX1-NRF2轴通过乳酸化修饰调控铁死亡逃逸介导瑞戈非尼耐药的新机制

针对晚期肝癌患者瑞戈非尼(RGF)耐药难题，研究人员通过CRISPR/Cas9筛选发现ZNF207通过促进PRDX1 K67位点乳酸化修饰，激活NRF2抗氧化通路抑制铁死亡(ferroptosis)，揭示靶向ZNF207-PRDX1-NRF2轴可逆转耐药，为改善肝癌二线治疗提供新策略。

　　

肝癌是全球癌症相关死亡的主要原因之一，晚期患者治疗选择有限。瑞戈非尼(RGF)作为索拉非尼进展后的标准二线治疗，虽能带来约10.6个月的中位生存期，但耐药性迅速出现成为临床重大挑战。更令人担忧的是，耐药后缺乏有效三线方案，患者生存状况急剧恶化。这种困境凸显了揭示耐药机制、开发逆转策略的紧迫性。

西安交通大学医学院的研究人员通过系统性研究，发现锌指蛋白207(ZNF207)是驱动RGF耐药的关键因子。相关成果发表在《Drug Resistance Updates》上，揭示了ZNF207通过乳酸化修饰调控过氧化物还原酶1(PRDX1)和核因子E2相关因子2(NRF2)通路的全新机制。研究表明，靶向这一信号轴可有效恢复肿瘤细胞对铁死亡的敏感性，为克服临床耐药提供了理论依据。

研究采用CRISPR/Cas9全基因组敲除筛选技术鉴定耐药相关基因，通过构建RGF处理的MHCC-97L细胞模型，结合生物信息学分析确定ZNF207的关键作用。利用免疫共沉淀(Co-IP)和质谱技术鉴定PRDX1乳酸化位点，采用免疫荧光和报告基因实验验证NRF2激活。建立裸鼠移植瘤模型评估体内治疗效果，并通过转录组测序解析下游信号网络。

CRISPR/Cas9筛选鉴定ZNF207是HCC细胞RGF耐药的关键驱动因子

全基因组敲除筛选显示ZNF207缺失显著增强RGF敏感性。功能实验证实ZNF207通过调控抗氧化反应抑制铁死亡，敲除后细胞内脂质过氧化产物MDA和活性氧(ROS)水平显著升高。

ZNF207促进PRDX1乳酸化修饰激活NRF2通路

机制研究发现ZNF207诱导PRDX1第67位赖氨酸(K67)乳酸化，促进其核转位。乳酸化PRDX1与KEAP1竞争性结合，解除NRF2的泛素化降解，激活SLC7A11、GPX4等抗氧化基因表达。

靶向干预ZNF207-PRDX1-NRF2轴逆转耐药

动物实验显示ZNF207敲除使肿瘤体积缩小42%，联合RGF效果更显著。临床样本分析证实ZNF207高表达与不良预后相关，抑制PRDX1乳酸化或NRF2活性均可恢复铁死亡敏感性。

这项研究首次阐明蛋白质乳酸化修饰在RGF耐药中的调控作用，建立了ZNF207-PRDX1-NRF2轴与铁死亡逃逸的分子联系。不仅为肝癌二线治疗提供了新的生物标志物和联合治疗靶点，更拓展了乳酸化修饰在肿瘤代谢重编程中的认知。值得注意的是，该机制可能普遍存在于多激酶抑制剂(mTKI)耐药中，为多种癌症的耐药逆转策略提供了新思路。研究提示，针对铁死亡抑制通路的干预有望成为增强现有疗法效果的有效途径，具有重要的临床转化价值。