缺氧诱导HIF1A-AS3上调促进MSC向癌症相关成纤维细胞转化并导致胃癌耐药性

本研究针对晚期肝细胞癌(HCC)患者对瑞戈非尼(RGF)快速耐药的关键难题，通过CRISPR/Cas9全基因组筛选发现ZNF207通过PRDX1-K67乳酸化修饰激活NRF2抗氧化通路，从而抑制铁死亡(ferroptosis)的耐药机制。研究人员揭示ZNF207-PRDX1-NRF2轴是克服RGF耐药的新靶点，为拓展HCC二线治疗策略提供理论依据。

　　

在全球范围内，肝细胞癌(HCC)每年夺走近百万生命，其中晚期患者面临治疗选择匮乏的困境。瑞戈非尼(RGF)作为索拉非尼失败后的标准二线疗法，虽然能让部分患者获得10.6个月的中位生存期，但高达90%的患者会在短期内产生耐药性，这成为临床亟待解决的"阿喀琉斯之踵"。更令人忧心的是，目前尚缺乏有效的三线治疗方案，耐药患者往往迅速走向疾病恶化。面对这一生死攸关的医疗挑战，西安交通大学医学院的研究团队在《Drug Resistance Updates》发表重要成果，揭示了ZNF207驱动的乳酸化修饰在RGF耐药中的核心作用。

研究团队采用CRISPR/Cas9全基因组筛选技术，在RGF处理的MHCC-97L细胞中鉴定出关键耐药基因；通过转录组测序和代谢组分析验证ZNF207的调控网络；运用点突变构建和免疫共沉淀技术解析PRDX1-K67乳酸化修饰机制；采用免疫荧光和报告基因实验证实NRF2核转位激活；最后通过裸鼠移植瘤模型验证靶向该通路的治疗价值。

【CRISPR/Cas9筛选鉴定ZNF207是HCC细胞RGF耐药的关键驱动因子】

全基因组功能缺失筛选显示，ZNF207基因敲除使HCC细胞对RGF敏感性提高3.2倍。生物信息学分析揭示ZNF207显著富集于氧化应激反应通路，提示其可能通过调控铁死亡影响耐药性。

【ZNF207通过抑制铁死亡促进RGF耐药】

代谢流分析发现ZNF207过表达细胞中谷胱甘肽代谢异常活跃。进一步实验证实ZNF207通过维持GPX4⁺和SLC7A11^high细胞亚群，显著降低脂质过氧化物积累，使细胞在RGF作用下仍保持89%的存活率。

【PRDX1-K67乳酸化修饰是NRF2激活的关键开关】

质谱分析首次发现ZNF207促进PRDX1第67位赖氨酸(K67)乳酸化修饰。突变体实验显示，PRDX1-K67R突变完全阻断NRF2核转位，而野生型PRDX1可使NRF2靶基因表达上调4.8倍。

【靶向ZNF207-PRDX1-NRF2轴可逆转耐药】

在PDX模型中，联合使用ZNF207shRNA和RGF使肿瘤体积缩小72%，显著优于单药组。临床样本分析显示，ZNF207^high/NRF2^high患者对RGF治疗的无进展生存期缩短58%。

这项研究首次建立"乳酸化修饰-抗氧化应答-铁死亡抵抗"的分子桥梁，不仅为克服HCC耐药提供新策略，更开创性地揭示了蛋白质翻译后修饰在肿瘤微环境调控中的重要作用。特别值得注意的是，ZNF207-PRDX1-NRF2轴的发现可能具有广谱意义，因为类似的乳酸化依赖的耐药机制可能存在于其他恶性肿瘤对多靶点激酶抑制剂(mTKI)的抵抗过程中。研究人员建议，未来可开发针对PRDX1乳酸化的小分子抑制剂，或与现有NRF2抑制剂(如ML385)联用，这或将改写晚期HCC的治疗格局。