综述：解读ALS中的下丘脑病理学：非运动症状与疾病进展的启示

这篇综述系统梳理了下丘脑在肌萎缩侧索硬化症(ALS)中的病理机制，揭示了其通过蛋白病(TDP-43)、神经元丢失和体积萎缩影响能量代谢平衡、睡眠调节及神经内分泌轴(如HPA/HPG/HPT轴)功能，为理解ALS多系统病变特征提供了新视角。文中特别探讨了MCH/orexin神经元损伤与食欲减退的关联，以及前-上丘脑亚区萎缩对疾病预后的预测价值。

　　

下丘脑：ALS多系统病变的新焦点

引言

肌萎缩侧索硬化症(ALS)传统上被视为运动神经元疾病，但近年研究发现其伴随显著的代谢异常。体重减轻——尤其是脂肪组织减少——已成为影响疾病风险和预后的关键因素。这种代谢紊乱与下丘脑功能障碍密切相关，这个仅5mm大小的脑区通过整合外周信号调控能量平衡，其病理改变可能加速ALS进展。

能量平衡的中枢调控者

下丘脑通过ARC-PVN神经环路动态调节摄食行为：

• 弓状核(ARC)含促食欲的NPY/AgRP神经元和抑食欲的POMC神经元

• 室旁核(PVN)整合来自ARC的信号，通过黑皮质素系统调控能量消耗

• 外侧下丘脑区(LHA)的orexin/MCH神经元参与觉醒和奖赏行为

尸检研究显示，ALS患者下丘脑存在TDP-43包涵体，尤其在LHA和PVN区域。转基因SOD1^G86R小鼠模型证实POMC神经元减少而AgRP纤维密度增加，这种黑皮质素系统失衡可能导致ALS患者的进行性体重下降。

神经影像学的突破发现

7T高场强MRI揭示了ALS患者下丘脑亚区的特异性萎缩：

• 前-上丘脑体积减少与认知功能下降显著相关

• 后部下丘脑萎缩速度是健康人的2.3倍

• 左侧前-下区体积与BMI呈强相关性

值得注意的是，下丘脑体积与生存期存在U型关联——极端低或高体积均预示不良预后，这提示代谢调节存在复杂双相模式。

神经内分泌轴的级联失调

GH-IGF1轴

约60%ALS患者存在生长激素缺乏，但IGF-1水平变化存在异质性。动物模型显示疾病早期GH代偿性升高，后期转为衰竭，这种动态变化可能反映下丘脑ARC区域进行性损伤。

HPA轴

PVN的CRH神经元驱动皮质醇释放，ALS患者表现：

• 晨间皮质醇峰值升高32%

• 肾上腺体积增大15-20%

• 压力反应异常与抑郁症状相关

特别值得注意的是，PVN中抑制皮质醇的催产素神经元选择性丢失，而加压素神经元保留，这种特异性损伤模式可能是HPA轴亢进的结构基础。

治疗转化的新契机

临床前研究显示：

• 脑室注射MCH可使SOD1^G86R小鼠进食量增加40%

• 双orexin受体拮抗剂改善三种ALS模型的睡眠结构

• 胃饥饿素类似物可逆转GH分泌缺陷

这些发现为开发靶向下丘脑的代谢干预策略提供了理论依据。当前正在探索的包括：

1. 基于下丘脑体积的预后分层模型

2. 神经肽替代疗法

3. 7T-MRI引导的精准神经调控

结语

下丘脑作为ALS多系统受累的关键节点，其病理改变通过代谢紊乱、神经内分泌失调和昼夜节律障碍等多重机制影响疾病进程。未来研究需要整合超高场影像、单细胞测序和动态激素监测技术，以揭示下丘脑各核团在ALS中的特异性脆弱机制，为开发个性化代谢干预方案奠定基础。