GWAS荟萃分析揭示子宫内膜癌五个新易感位点及NAV3抑癌机制

研究人员通过整合ECAC和四大生物银行数据，开展迄今最大规模子宫内膜癌GWAS荟萃分析（17,278病例/289,180对照），发现5个新风险位点（3p25.2/3q25.2/6q22.31/12q21.2/17q24.2），其中12q21.2位点通过功能实验证实NAV3基因具有抑制子宫内膜癌细胞增殖、促进凋亡的抑癌作用，为风险预测和靶向治疗提供新依据。

　　

子宫内膜癌作为高收入国家最常见的妇科恶性肿瘤，全球每年新增病例超过41万例。尽管已知肥胖、未生育和雌激素暴露等环境因素与其发病密切相关，但遗传因素在疾病发生中的作用仍未被完全阐明。既往研究发现林奇综合征等遗传性肿瘤综合征可增加患病风险，但仅能解释部分遗传易感性。随着基因组学技术的发展，全基因组关联研究(GWAS)已鉴定出16个与子宫内膜癌相关的风险位点，但这些发现仍不足以解释全部遗传风险。

为更全面揭示子宫内膜癌的遗传基础，来自德国汉诺威医学院(Hannover Medical School)等机构的研究人员开展了一项突破性研究。他们整合了子宫内膜癌协会联盟(ECAC)和英国生物银行、芬兰FinnGen、爱沙尼亚生物银行及日本生物银行四大队列的基因组数据，完成了迄今为止最大规模的子宫内膜癌GWAS荟萃分析。这项重要研究成果发表在《eBioMedicine》期刊上。

研究人员采用固定效应模型对17,278例子宫内膜癌患者和289,180例对照样本进行GWAS荟萃分析，通过条件分析确定独立信号，使用贝叶斯错误发现概率(BFDP)评估结果可靠性。通过基因水平分析(MAGMA)鉴定风险基因，并利用HiChIP染色质环数据整合功能基因组学信息。在德国和哈萨克斯坦独立队列中进行验证性基因分型，并通过细胞实验验证候选基因功能，包括基因沉默、过表达、划痕实验和实时细胞分析(xCELLigence)等技术。

研究结果部分，GWAS分析发现了五个新的全基因组显著风险位点：3p25.2、3q26.2、6q22.31、12q21.2和17q24.2。其中12q21.2位点在独立验证队列中成功复制(OR=1.21，p=0.006)，其风险变异与NAV3基因表达相关。基因水平分析支持PPARG(3p25.2)、NAV3(12q21.2)和BPTF(17q24.2)三个基因的关联性。

功能实验部分，研究人员发现NAV3在子宫内膜癌细胞中表达显著降低。通过siRNA沉默NAV3可加速细胞有丝分裂(p<0.0001)、促进伤口愈合(p<0.0001)并增强细胞增殖能力(p=0.023)。相反，过表达野生型NAV3(而非功能缺失突变体D1047N)会显著增加细胞死亡率(p=0.014)并缩短存活时间。这些结果与TCGA数据中NAV3在肿瘤组织表达降低59%(p_adj=8.3×10^-64)的发现一致，共同支持NAV3作为子宫内膜癌抑癌基因的作用。

在讨论部分，研究人员指出这项研究将已知子宫内膜癌风险位点数量增加了约三分之一，新发现的五个位点可解释额外1.2%的家族相对风险。特别重要的是，通过多组学数据整合和功能验证，首次证实NAV3通过调控细胞周期和凋亡发挥抑癌作用。PPARG和BPTF等新发现的候选基因为理解疾病机制提供了新视角。这些发现不仅完善了子宫内膜癌的遗传风险图谱，也为开发基于多基因风险评分(PRS)的预测模型和靶向治疗策略奠定了基础。

该研究的创新性在于：首次在跨种族大规模样本中系统鉴定子宫内膜癌风险变异；通过染色质环数据(eQTL)和报告基因实验解析风险位点的调控机制；首次证实NAV3在子宫内膜癌中的抑癌功能。这些成果为后续转化研究提供了重要靶点，对实现子宫内膜癌的精准预防和治疗具有重要价值。