无效应Fc融合技术提升FLT3L药物特性，为癌症免疫联合治疗开辟新路径

本研究针对传统树突状细胞（cDC）疗法因FLT3L药代动力学缺陷需频繁给药的临床瓶颈，通过工程化改造开发出效应缺失型FLT3L-Fc NG2LH融合蛋白。该分子通过N297G糖基化修饰与IgG2铰链区移植技术，显著延长半衰期并消除FcγR介导的ADCC/ADCP效应。动物实验证实单次注射即可持续扩增肿瘤内cDC1，联合polyI:C与抗PD-L1可重塑CD8+ T细胞免疫，延缓B16F10肿瘤进展。这项发表于《eBioMedicine》的成果为优化癌症免疫联合方案提供了新工具。

　　

在肿瘤免疫治疗领域，树突状细胞（Dendritic cells, DCs）作为"免疫系统的指挥官"，其数量不足严重制约了免疫检查点阻断疗法的效果。FLT3L（FMS样酪氨酸激酶3配体）虽能扩增DCs，但其44kDa的小分子特性导致半衰期极短，临床需连续14天每日给药，极大限制了应用前景。这一困境激发了基因泰克公司（Genentech Inc, South San Francisco, CA）科学家的创新灵感——如何通过分子工程改造，让FLT3L"穿上持久战衣"的同时避免误伤免疫细胞？

研究人员独辟蹊径地设计了FLT3L-Fc NG2LH融合蛋白：将FLT3L生长因子域与改造的IgG1 Fc片段结合，通过N297G去糖基化（NG）和IgG2铰链区移植（2LH）双重改造，创造出效应功能缺失的分子结构。体外实验显示其与FLT3受体结合亲和力达86.4 pM，完全保留FLT3L生物活性，同时彻底消除抗体依赖性细胞毒性（ADCC）和吞噬作用（ADCP）。

研究团队采用表面等离子共振（SPR）分析受体结合特性，通过NK-92报告细胞系和原代巨噬细胞实验验证效应功能缺失。建立B16F10黑色素瘤模型进行药效学评价，结合流式细胞术动态监测免疫细胞亚群变化。临床前数据来源于非小细胞肺癌OAK临床试验的回顾性分析。

分子设计突破常规

FLT3L-Fc NG2LH创新性地采用天然FLT3L茎区（P167截短）作为连接肽，解决了早期版本二硫键不稳定的问题。非还原SDS-PAGE证实该设计使共价二聚体形成率达100%，尺寸排阻色谱显示溶液状态均为二聚体。与常规IgG4 SP或单纯N297G突变相比，NG2LH变体对FcγRIIA/B/IIIA的结合活性降低>95%，成为目前报道的最彻底效应缺失型Fc变体之一。

药效动力学特征显著改善

单次静脉注射2 mg/kg mFLT3L-Fc的小鼠，其血浆暴露量（AUC）较未融合版本提升300倍，半衰期延长至40小时。这种优势直接转化为持续9天的cDC1扩增效应，肿瘤内cDC1数量增加8倍，而传统FLT3L组第9天已回落至基线。剂量爬坡实验揭示10 mg/kg为平台剂量，进一步增加至30 mg/kg仅使脾脏cDC1扩增从15倍提升至18倍，显示明确的量效关系上限。

联合治疗机制解析

在B16F10冷肿瘤模型中，mFLT3L-Fc单药虽使肿瘤内cDC1增加5倍，但抑瘤率仅15%。加入polyI:C后，cDC1表面MHC-II^HICD86^HI活化标志物表达提升3倍，伴随淋巴结中PD1⁺TCF1⁺增殖性前体T细胞（T_PEX）扩增2.5倍。三联方案（加抗PD-L1）使肿瘤抑制率达68%，且通过二次给药可进一步提升至82%。值得注意的是，流式分析发现活化cDC1会从肿瘤迁移至淋巴结，这种"免疫细胞重分布"现象为理解联合疗法机制提供了新视角。

这项研究突破了FLT3L临床应用的核心障碍，其创新性体现在三个方面：首先，NG2LH设计范式为其他细胞因子-Fc融合蛋白开发提供了技术蓝本；其次，证实单次给药即可建立持续免疫微环境重塑，大幅提升治疗便利性；最后，通过精确调控DC-T细胞轴，为克服免疫治疗耐药开辟了新途径。研究者特别指出，该平台可灵活适配不同先天免疫激动剂（如STING或CD40激动剂），未来在个性化癌症疫苗、实体瘤新辅助治疗等领域具有广阔前景。论文中披露的临床数据也显示，DC特征基因标记与PD-L1抑制剂响应率显著相关（p=0.003），为转化医学研究提供了重要生物标志物线索。